Содержание
Известно более 100 эндогенных молекул, которые участвуют в воспалении. Только «мудрость тела» способна разобраться в столь сложном переплетении дестабилизирующих сигналов, восстановив над ними контроль. Этим объясняются противоречия в патогенетических трактовках генерализованного воспаления, в частности сепсиса. Есть вопросы и к цитокиновой теории. Непросто, например, обойти наблюдения о повышенном содержании флогогенных цитокинов в крови (включая ТНФ-a) при заболеваниях, не сопровождающихся септическими симптомами. Есть мнение, что более важным является определение цитокиновых рецепторов на клетках-мишенях. С этой точки зрения цитокинемия (т.е. присутствие цитокинов в крови) представляется верхушкой айсберга; патогенетическая сущность феномена остается за кадром. Другой способ избежать противоречий — признать, что модельные опыты с дискретными цитокинами на животных, а тем более in vitro, не отражают реалий тех же молекул при естественной патологии, когда они действуют в сочетаниях — одновременно или последовательно. Это отражено в понятии «сеть цитокинов», где сконцентрирована идея о множественных функциональных контактах инструктивных молекул, взаимном усилении или ослаблении их эффектов и даже качественном изменении конечного результата при воздействии нескольких стимулов. Большое значение имеет реактивность клеток к моменту встречи с активирующими агентами. Некоторые из цитокинов (например, гамма-интерферон) в небольших концентрациях не вызывают уловимых изменений макрофагов, но заметно повышают их чувствительность (праймируют) к другим стимулам. Таким же эффектом обладает и ряд других факторов (фактор активации тромбоцитов, простагландины и пр.), которые участвуют в развитии воспаления. Праймирование широко представлено в реакциях фагоцитов, эндотелиоцитов и других клеток, в том числе при воздействиях, имитирующих септикогенные сигналы.
На протяжении многих лет в терапии сепсиса исходили из примитивного взгляда на его патогенез: процесс связывали исключительно с инвазией бактерий, и лечебная стратегия сводилась к скорейшему применению антибиотиков. Но больные продолжали умирать от респираторной недостаточности, поражения почек, шока. С появлением аппаратуры, имитирующей функции легких, почек, сердца, т.е. всего, на чем базируется современная интенсивная терапия, появилась надежда, что спасение не за горами. Но даже самое активное вмешательство нередко дает лишь временный результат, не справляясь с быстрым развитием процесса.
Сегодня, когда патогенез сепсиса представляется в виде сложнейшей игры эндогенных медиаторов, которая лишь запускается микробным агентом, а затем живет независимо от него, идеология борьбы с септическими осложнениями должна меняться. Новые идеи должны учитывать антицитокиновые эффекты, подавление фактора активации тромбоцитов, оксида азота, эйкозаноидов, комплемента и пр. Продукция цитокинов блокируется, в частности, кортикостероидами, и это может быть одним из механизмов их противовоспалительной активности. Известен опыт с пентоксифиллином, который в высоких концентрациях блокирует транскрипцию ТНФ-a-гена в стимулированных макрофагах. Просматриваются и другие способы выключения генов септикогенных цитокинов, например при помощи антисмысловых нуклеотидов.
Перспективным выглядит подавление адгезивных реакций в системе «эндотелий—лейкоциты». Кроме фармакологических воздействий для этого могут быть использованы антитела против лейкоцитарных и эндотелиоцитарных адгезинов (интегринов, селектинов и пр.), растворимые адгезины и их лиганды. В лечении грамотрицательного сепсиса продолжают возлагать надежды на ЛПС-нейтрализующие антитела, нетоксичные дериваты липида А, блокаду CD14-рецепторов, природные антагонисты ЛПС (в частности, ЛПС-связывающий катионный белок нейтрофилов), растворимые CD14-рецепторы, нацеленные на перехват комплексов ЛПС с белками плазмы.
И все-таки, несмотря на логичность этих идей, они не получили признания в клинике. Попытки внедрить их в терапию септических больных оказались неудачными. Выше уже говорилось о возможных причинах данного явления, в частности отмечалась патогенетическая сложность септического синдрома. Новые поиски должны учитывать патогенетическую поливалентность сепсиса, которая нарастает, как снежный ком, по мере развития реакции. Тактика должна быть комплексной, но концептуально логичной. Наиболее общим является принцип «чем раньше, тем лучше», так как процесс может стать неуправляемым. Это — объективная реальность, и следует быть готовым к разочарованиям, особенно при сравнении клинических результатов с экспериментальными моделями, где события обычно не заходят столь далеко. Всегда следует ожидать худшего, памятуя о том, что опережающая диагностика — основа успешной терапии сепсиса. Ориентиром должны быть малые (формально не угрожающие) признаки, когда порочный круг (точнее сеть порочных кругов) еще не сформировался и развитие процесса можно остановить. К счастью, организм сам нередко справляется с этой задачей, обрывая трагическую цепь событий на одном из этапов. Нет смысла перечислять все вопросы и противоречия, которые ждут своего разрешения. Они позволяют воздержаться от чрезмерных увлечений, выдвигая задачи для новых исследований.
Антибиотики
Жизнь убивает жизнь. Л. Пастер Выбор антимикробного препарата прост, пока не требуется его безвредность. В. Ослер
- Антибиотики и биологический антагонизм.
- Принцип «волшебной пули».
- Природные антибиотики и химические вариации.
- Ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий.
- Ингибиторы синтеза белка.
- Ингибиторы плазматической мембраны.
- Резистентность бактерий к антибиотикам: тактика и стратегия.
- Дилемма выбора.
В широком смысле любое проявление антагонизма между живыми объектами есть антибиоз. Именно так представлял антибиоз Ж. Вильмен, предложивший этот термин в 1889 г. Понятие было забыто и возродилось в начале 1940-х гг. в связи с практическим использованием антагонизма между микробами.
Антибиотиками было предложено называть продукты микроорганизмов, которые в ничтожных концентрациях убивают или задерживают размножение других микробов. В такой формулировке (ее ввел С. Ваксман в 1941—1942 гг.) антибиотики легко отделимы от антибактериальных веществ иного (немикробного) происхождения. Это определение сохраняет смысл и сегодня, когда большинство антибиотиков синтезируется или усовершенствуется in vitro. Химические модификации нацелены на улучшение того, что создала природа.
Вместе с тем развитие антибактериальной терапии привело к сглаживанию различий между природными и искусственными препаратами. Некоторые наименования последних имитируют антибиотики, внося путаницу в номенклатуру: норфлоксацин, цитрофлоксацин и др. Это побуждает отказаться от первоначальной идеи относительно термина «антибиотики», заставляя использовать его для обозначения различных лечебных продуктов с антимикробным эффектом. Этого правила мы будем придерживаться и в нашем очерке, считая, что понятие «антибиотик» во многом утратило свой классический смысл.
Антагонизм в мире микробов — весьма распространенное явление, которое известно давно, с момента зарождения микробиологии. Отсюда не удивительно, что среди первых, кто обратил на это внимание, был Л. Пастер. В 1877 г. он вместе с Жубером отметил, что заражение животных сибирской язвой можно предотвратить, если вместе с культурой сибиреязвенной палочки ввести другие бактерии. Пастер и Жубер предсказали микробному антибиозу блестящее будущее. Еще раньше, в 1871—1872 гг., российские ученые В.А. Манассеин и А.Г. Полотебнов наблюдали эффект при лечении зараженных ран прикладыванием плесени. В начале XX столетия был популярен препарат из синегнойной палочки — пиоционаза. Его применяли для лечения бактериальных инфекций, хотя, возможно, это курьез, не имеющий отношения к истории этиотропной терапии (см. «Синегнойная палочка»).
В 1929 г. А. Флеминг обнаружил штамм пеницилл (Penicillium notatum), продукты которого обладали выраженной активностью против грамположительных бактерий. Потребовалось десять лет (тогда все находились под впечатлением только что открытых сульфаниламидов), чтобы пенициллином серьезно заинтересовались биохимики. В 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн получили стабильный препарат очищенного пенициллина — первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике (вместе с Флемингом они отмечены Нобелевской премией). Правда за год до этого Р. Дюбо выделил из Bacillus brevis тиротрицин (более известен один из его компонентов — грамицидин), но из-за токсичности он не вызвал большого энтузиазма.