Патогенетическая микробиология (часть 3)

Механизм, благодаря которому вирус ускользает от антител, циркулируя в крови серопозитивных женщин (т.е. при реактивационной вирусемии), не ясен. Возможно, вирус прячется внутри лейкоцитов (лейковиремия) и/или покрывается белками хозяина (например, бета-2-микроглобулином). Для матери вирусемия не опасна.

Постнатальное заражение почти всегда бессимптомно. Иногда возникает синдром инфекционного мононуклеоза, но без характерных для него гетерофильных антител. Полагают, что ЦМВ отвечает за 20—50% таких заболеваний (они не имеют отношения к ВЭБ-инфекционному мононуклеозу, см. ниже). Изредка на первый план выходят признаки гепатита или пневмонии, которые, впрочем, быстро проходят. Клинически значимой реактивации ЦМВ-инфекции у здоровых людей не бывает.

Ситуация резко меняется при ослаблении Т-клеточного иммунитета. ЦМВ (реактивированный или экзогенный) — один из главных возбудителей оппортунистических инфекций при СПИДе, у реципиентов аллотрансплантатов и других больных, принимающих иммунодепрессанты и цитостатики. Инфекция клинически многолика — от очаговой цитомегалии до генерализованного процесса с поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Помочь таким больным трудно, так как ЦМВ-инфекция не поддается или плохо поддается воздействию антигерпетических средств. Не случайно в США появилась информация о попытках применения для лечения ЦМВ-инфекций препарата на основе антисмысловых ЦМВ-нуклеотидов (коммерческое название benzimidavir).

Лечение альфа-интерфероном не имеет успеха. Не следует переоценивать и эффективность гипериммунных анти-ЦМВ-иммуноглобулинов: возлагавшиеся на них надежды скорее не оправдали себя. Впрочем, этого следовало ожидать, исходя из патогенеза цитомегалии. Вирус распространяется при плотных межклеточных контактах, плохо доступных для антител, а пример с клинически значимой (для плода) вирусемией серопозитивных матерей говорит о сохранении болезнетворных потенций ЦМВ в присутствии антител.

Цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают ЦМВ-инфицированные клетки, но это имеет и негативные последствия, если учесть, например, что ЦМВ-пневмония может иметь иммунологическую основу. Этим, в частности, объясняется ее резистентность к противовирусным препаратам, приносящим определенную пользу при других вариантах ЦМВ-инфекции, когда клетки повреждаются самим вирусом.

Испытывается несколько вакцин для профилактики ЦМВ-инфекции у серонегативных доноров. Это касается прежде всего беременных женщин и реципиентов аллогенных тканей.

Вирус Эпстайна—Барр

Вирус назван в честь Мишеля Эпстайна и Эвелины Барр, выделивших его в 1964 г. из лимфомы Беркитта. Эта злокачественная, быстро прогрессирующая опухоль стала знаменитой в 1958 г. после того, как английский врач Д. Беркитт обратил внимание на ее эндемичность для Центральной Африки (позже такое же наблюдение сделано для Новой Гвинеи). Лимфома Беркитта (или африканская лимфома) поражает детей 5—8 лет и первично локализуется в зоне верхней челюсти, вызывая ее деструкцию (остеолиз). В процесс вовлекается центральная нервная система, возможны метастазы в другие органы. Несмотря на пугающую картину (рис. 14), химиотерапия обычно быстро ведет к обратному развитию опухоли и рубцеванию пораженной ткани.

Предположение о вирусной природе лимфомы Беркитта (Д. Беркитт считал, что возбудителем является арбовирус, переносимый комарами) инициировало множество исследований по выделению гипотетического возбудителя. Признание получил вирус, обнаруженный М. Эпстайном и Э. Барр — ВЭБ. Репутация его как онкогенного вируса укрепилась после выделения ВЭБ еще из одной злокачественной опухоли — карциномы носоглотки, эндемичной для Юго-Восточной Азии.

Но вскоре отношение к ВЭБ резко изменилось. После случайной внутрилабораторной вспышки инфекционного мононуклеоза (заболело несколько сотрудников одной из лабораторий США, изучавших онкогенность ВЭБ) и анализа распространенности анти-ВЭБ-антител среди здоровых людей миф об эндемичности вируса и его онкогенной облигатности был рассеян.

Оказалось, что ВЭБ встречается повсеместно, причем большинство людей инфицируется в детстве, и к трем годам 30—80% (в экономически отсталых странах почти 100% — сказывается плотность контактов!) становятся носителями ВЭБ. Заражение обычно проходит бессимптомно, но иногда возникает патология — инфекционный мононуклеоз (рис. 15). В юношеском возрасте болеет около половины первично инфицированных (т.е. анти-ВЭБ-серонегативных), после 35—40 лет заболевание почти не встречается.

Вирус выделяется в слюну и распространяется с орофарингеальными секретами. Особенно опасны прямые контакты, что оправдывает одно из старых названий инфекционного мононуклеоза — болезнь поцелуев (англ. kissing disease). Инкубационный период составляет 5—12 дней, но нередко затягивается до 4—7 нед. Это то время, которое вирус использует для размножения в эпителиоцитах ротоглотки и околоушных железах, подготавливая заражение В-лимфоцитов, взаимоотношения с которыми служат базой ВЭБ-инфекции.

В-лимфоциты инфицируются при контакте с эпителием носоглотки, где первично размножается вирус. Они связывают ВЭБ при помощи одного из рецепторов для производных С3-фактора комплемента (CD21, т.е. CR2) и сохраняют его внутриклеточно в виде множества внехромосомных копий ДНК. Репликации вируса (образования вирионов) в В-лимфоцитах не происходит. Однако эта латенция относительна. ВЭБ экспрессирует некоторые из своих генов, синтезируя белки, которые появляются в составе HLA на поверхности зараженных клеток и служат мишенью для Т-лимфоцитов (такие же антигены обнаруживаются и на первично инфицированных эпителиоцитах). Кроме того, ВЭБ-инфекция вызывает трансформирующий эффект, повышая способность В-лимфоцитов к размножению. In vitro такие лимфоциты дают начало «бессмертным», активно пролиферирующим линиям клеток, которые формируют «микроопухоли», регрессирующие под влиянием Т-киллеров, полученных от тех же доноров. Сходный механизм действует, по-видимому, и in vivo, защищая хозяина от опухолевой экспансии ВЭБ-трансформированных клонов В-лимфоцитов. По крайней мере, ослабление Т-клеточного иммунитета (иммунодепрессанты, врожденные пороки иммунной системы, СПИД) повышает склонность к развитию ВЭБ-ассоциированных лимфом. В частности, эндемичность лимфомы Беркитта объясняют широким распространением в Центральной Африке и Новой Гвинее малярии, которой сопутствует иммунодепрессия.

С этих же позиций можно представить и патогенез основных симптомов инфекционного мононуклеоза (рис. 16):

• 1) лимфоаденопатию и спленомегалию (результат ВЭБ-индуцированной поликлональной гиперплазии В-лимфоцитов и атакующих их Т-киллеров);
• 2) некротическую ангину (лизис ВЭБ-трансформированных В-лимфоцитов Т-киллерами);
• 3) мононуклеоз — появление в крови множества атипичных (бластоподобных) мононуклеаров (результат активации Т-лимфоцитов ВЭБ-трансформированными В-лимфоцитами; рис. 17);
• 4) образование гетерофильных антител (т.е. антител к «посторонним» антигенам), в частности IgM-агглютининов против бараньих эритроцитов (следствие неспецифической ВЭБ-стимуляции различных клонов антителопродуцирующих клеток).

Прогноз — обычно благоприятный, но после выздоровления вирус длительно (несколько месяцев) выделяется из носоглотки. Этиотропная терапия не эффективна, хотя противогерпетические препараты подавляют репликацию ВЭБ in vitro. Это объясняется тем, что патогенез ВЭБ-инфекции связан не с острой репликацией вируса, а с иммунопатологией, индуцированной в ответ на ВЭБ-трансформированные В-лимфоциты.

Клинические проявления реактивации эндогенного ВЭБ не известны. Можно лишь еще раз задуматься над его онкогенными потенциями, прежде всего о связи между ВЭБ-инфекцией и лимфопролиферативными заболеваниями. Проблема неоднозначна, как и вопрос об онкогенности вирусов в целом. В частности, при спорадической лимфоме Беркитта, которая изредка встречается в неэндемичных регионах, ВЭБ обнаруживается лишь в 20% случаев (при почти 100% выделении из эндемичных опухолей). Так же обстоит дело и с В-лимфомами у иммунокомпрометированных больных: не все из них инфицированы вирусом Эпстайна—Барр, как впрочем и другими лимфотропными вирусами.