Содержание
Вирус редко проникает в кровь. Это замечено лишь в тяжелых случаях, но вряд ли имеет патогенетическое значение, хотя бы из-за отсутствия сывороточных и тканевых протеаз, способных активировать вирусный гемагглютинин. Казуистикой вирусемии можно объяснить и отсутствие тератогенных последствий гриппозной инфекции, возникшей во время беременности. Достоверные данные на этот счет отсутствуют.
Из осложнений наиболее опасна вторичная бактериальная бронхопневмония. Она развивается в зонах выраженного повреждения эпителия, чаще у пожилых людей, особенно при хронических заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Это главная причина летальных (порой катастрофически быстрых) исходов. Возбудителями чаще служат инкапсулированные бактерии (пневмококк, палочка инфлюэнцы), но опасны и другие бактерии, прежде всего золотистый стафилококк. Симптомы (лихорадка, кашель с гнойной мокротой, хрипы и пр.) обычно возникают в виде второй волны, в период реконвалесценции от гриппа. Гораздо реже встречается первичная пневмония, вызываемая самим вирусом гриппа. Иногда она обретает геморрагический характер (мокрота с кровью) на фоне массивного повреждения эндотелия и в таких случаях быстро ведет к смерти. Это было характерно для «испанского гриппа», когда многие больные буквально задыхались в собственной сыворотке или крови в течение 48 ч.
Освобождение от вируса начинается тотчас после повреждения слизистой оболочки. Продукты распада эпителиоцитов и медиаторы воспаления стимулируют продукцию слизи, а уцелевшие клетки мерцательного эпителия и кашлевые толчки проталкивают ее вверх вместе с основной массой вируса. Этот простой, но надежный механизм в сочетании с ринореей предупреждает распространение инфекции по респираторному тракту, способствуя выздоровлению. Во всяком случае, клиническое улучшение наступает раньше, чем в крови или секретах обнаруживаются противовирусные антитела, хотя полное освобождение от вируса совпадает с появлением секреторных антител. В неосложненных случаях больной поправляется через 7—10 дней.
Грипп А
С вирусом типа (вида) А связаны главные проблемы гриппозной инфекции. Это эталон, фокусирующий все, что на сегодня известно об ортомиксовирусах, эпидемиологии, иммунологии и клинике гриппа.
Классификация
Выраженная изменчивость вируса гриппа А потребовала унифицировать внутритиповую классификацию штаммов на основе антигенных особенностей гемагглютинина и нейраминидазы. С 1980 г. все известные разновидности гемагглютинина сгруппированы в 13 (Н1—Н13), а нейраминидазы — в 9 субтипов (N1—N9).
Современная классификация состоит из обозначения штаммов и описания субтипов гемагглютинина и нейраминидазы. Обозначение штаммов включает пять позиций: 1) тип (А, В и С); 2) естественный хозяин, если это не человек; 3) географическое происхождение; 4) порядковый номер; 5) год выделения. Антигенная характеристика гемагглютинина и нейраминидазы следует в круглых скобках за обозначением штамма. Примеры: А/Гонконг/1/68(H3N2); А/Токио/3/67(Н2N2); А/СССР/90/77(H1N1); A/утка/СССР/695/76(H3N2).
В формуле вирусов В и С описание H- и N-антигенов отсутствует.
Антигенная изменчивость
Вирусы гриппа А обладают удивительно нестабильным геномом, вариабельность которого на 2—3 порядка выше, чем у большинства других РНК-вирусов. Изменчивость затрагивает все компоненты вируса, но ее главные проявления связаны с поверхностными структурами — гемагглютинином и нейраминидазой. Именно их эпитопные перестройки определяют антигенную формулу штаммов и лежат в основе эпидемиологии гриппозной инфекции. Причина высокой вариабельности поверхностных антигенов при относительном постоянстве внутренних компонентов (нуклеопротеина, M-белка, полимеразного комплекса) связана с отбором иммунорезистентных вирусных клонов. Поскольку внутренние структуры экранированы от антител, селекции и избирательной экспансии подвергаются прежде всего антигенные варианты суперкапсида. Эпитопные изменения внутренних белков не создают преимуществ во взаимоотношениях с хозяином и обычно не закрепляются в вирусной популяции. Чтобы это произошло, структурные перестройки белков должны позитивно влиять на функции, от которых зависит лидерство вируса в инфекционном процессе.
Примером такого рода выгодного для вируса сочетания иммунорезистентности по внешним антигенам и высокой вирулентности (она зависит от взаимодействия всего комплекса вирусных белков) являются эпидемические штаммы, которые периодически получают распространение среди людей (см. ниже).
Гемагглютинин и нейраминидаза меняются независимо друг от друга, благодаря двум генетическим механизмам — шифту и дрейфу. Шифт (англ. shift — cдвиг) ведет к полной смене антигенного профиля молекул H/N и появлению новых субтипов вируса. Дрейф (англ. drift — медленное течение) означает частичное обновление H/N-эпитопов при сохранении антигенного родства с поверхностными антигенами прототипного (родительского) штамма. Благодаря этому в изначально гомогенной вирусной популяции возникают клоны, которые, подвергаясь селекции, дают начало штаммам с повышенной эпидемической проходимостью. Иными словами, если шифт порождает новые субтипы гемагглютинина и нейраминидазы, то дрейф определяет штаммовые особенности внутри каждого субтипа. Шифт — стратегия, дрейф — тактика антигенной изменчивости.
Новые шифт-варианты (субтипы) возникают редко. Для вирусов человека за последние сто лет зарегистрировано только три шифта по гемагглютинину (Н1, Н2, Н3) и два — по нейраминидазе (N1, N2). Всего известно 13 шифтовых вариантов гемагглютинина и 9 — нейраминидазы. Они существуют в различных комбинациях, большинство из которых выделяется от животных. Наибольшая мозаика антигенных вариантов выявлена у диких и домашних птиц. Их вирусы нередко сочетают оригинальные гемагглютинины с нейраминидазами вирусов гриппа млекопитающих или людей, позволяя размышлять о возможности происхождения новых субтипов на основе генетических пересортировок между штаммами разной природы. Что касается вирусов человека, то начиная с 1918 г. они были представлены лишь тремя антигенными формулами: H1N1, H2N2, H3N2.
В отличие от шифтов, возникающих неожиданно и скачкообразно, дрейф совершается непрерывно, как многоступенчатый процесс. Поэтому дрейф-варианты сохраняют антигенную преемственность, которая снижается по мере накопления структурных перестроек. В конце концов антигенное родство может стать минимальным, приближаясь к шифту. Однако благодаря эстафетности мелких изменений (достаточно замены единственной аминокислоты) все дрейф-варианты представляют единую семью, члены которой более или менее похожи по гемагглютинину и нейраминидазе.
Дрейф определяется точечными мутациями в генах гемагглютинина и нейраминидазы. Это соответствует повышенной мутабельности РНК-вирусов, которая связана со сравнительно низкой надежностью РНК-реплицирующих ферментов и неспособностью клеток исправлять их ошибки. Вопрос лишь в том, почему вероятность дрейфа у вируса гриппа гораздо выше, чем у других РНК-вирусов? Вполне убедительного объяснения не существует. Одной из причин может быть экологическая привязка гриппозных вирусов к респираторному тракту. IgA-антитела, с которыми вирус сталкивается в верхних дыхательных путях, образуют непрочные комплексы с антигенами и не очень надежно нейтрализуют вирусы. Это позволяет вирусу активно размножаться, расширяя свою популяцию, а следовательно, и вероятность накопления мутаций. Некоторые из мутантов могут быть еще резистентнее к секреторным антителам, создавая прецедент для селекции. Это согласуется с наблюдениями о слабой антигенной изменчивости тех РНК-вирусов, которые обязаны пройти через этап вирусемии (например, вирусы кори, паротита). В отличие от вирусов, не покидающих слизистые оболочки, они эффективно нейтрализуются циркулирующими IgG-антителами, не успевая накопить потомство, обогащенное мутациями. Впрочем, это не объясняет высокой изменчивости вируса гриппа А относительно других респираторных РНК-вирусов (парамиксовирусов, вирусов гриппа В и С и пр.).
О механизме шифтовой изменчивости продолжают спорить, но большинство склоняется к тому, что главной причиной является перетасовка (рекомбинация) генов при одновременном заражении клеток несколькими штаммами вируса. Наиболее удачливые рекомбинанты избегают нейтрализующего действия антител, получая шанс для выживания. Вероятность генетических перетасовок возрастает благодаря фрагментарности вирусного генома, которая обеспечивает обмен целыми генами, кодирующими дискретные вирусные белки.