Содержание
Несомненно, герпетическая инфекция — самая распространенная вирусная инфекция человека. Из-за неустойчивости во внешней среде заражение происходит при тесных контактах, допускающих прямую передачу вируса новому хозяину. Первичная контаминация часто остается бессимптомной, хотя почти поголовное инфицирование делает ее весьма ощутимой в абсолютном исчислении. Проявления герпетической инфекции многолики — от безобидной губной лихорадки до генерализованных форм, врожденных уродств и, возможно, злокачественных опухолей; от спорадических заболеваний до эпидемических вспышек. Болезнетворность во многом связана с длительной, часто пожизненной персистенцией герпесвирусов в организме естественных хозяев, создающей постоянную угрозу реактивации. Формула «однажды инфицирован — инфицирован на всю жизнь» отлично подходит к герпесвирусам. Получив их в детстве или даже в утробе матери, едва ли не каждый из нас остается носителем на всю жизнь.
Для закрепления в организме герпесвирусы пользуются излюбленными типами клеток, сохраняясь в них в виде копий кольцевидных ДНК автономно от хромосом (неинтегративная вирогения). В латентной фазе экспрессируется ограниченное число вирусных генов, продукты которых поддерживают вирус в неактивном состоянии. Реактивация, т.е. переход от персистенции к полномасштабной репликации — едва ли не главное содержание герпетических инфекций, которое отражает срыв контролирующих (сдерживающих) механизмов хозяина. В целом о взаимоотношениях с герпесвирусами следует судить не только по клиническим, но и по вирусологическим (элиминация или персистенция вируса) исходам инфекции, учитывая патогенетические ресурсы эндогенных вирусов (рис. 3). Следует помнить, что антивирусные препараты не оказывают влияния на персистенцию герпесвирусов.
При всех герпетических инфекциях в крови появляются антивирусные антитела. Нередко это беспомощные свидетели, которые не обеспечивают выздоровления и не предупреждают рецидивов. В лучшем случае они отражают устойчивость к вирусемии, патогенетически облигатной для единственной герпетической инфекции — ветряной оспы. Главная роль в защите от герпесвирусов принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам, атакующим зараженные клетки. Впрочем, и они не гарантируют от реактивации эндогенных вирусов, а иногда даже участвуют в повреждении тканей.
Специфическая иммунопрофилактика (живая аттенуированная вакцина) разработана только для ветряной оспы.
Вирус простого герпеса
Эпитет «простой» не следует понимать буквально. Он не отражает сложного устройства вируса, а тем более многоликости его взаимоотношений с человеком. Начнем с того, что имеются две разновидности вируса простого герпеса — ВПГ-1 и ВПГ-2. Обладая генетическим родством (примерно 50% гомологии ДНК), они различаются по экологии, патогенетическим потенциям и антигенным свойствам.
ВПГ-1 обычно проникает через эпителий слизистой оболочки ротовой полости, рото- и носоглотки (рис. 4), хотя входными воротами могут быть и другие участки тела. Первичная контаминация обычно происходит в раннем детстве при контакте с инфицированной слюной (в первые 6 мес новорожденные защищены материнскими антителами). Но заразиться можно и позже, о чем говорит прослойка серонегативных (лишенных анти-ВПГ-1-антител) детей и взрослых, соответственно 60—80 и 30—50%. Вирус обладает слабой вирулентностью, и лишь изредка заражение проявляется клинически. У детей это хорошо известная молочница — афтозный (везикулезно-эрозивный) гингивостоматит, который протекает доброкачественно, хотя и не заканчивается вирусологическим выздоровлением, т.е. элиминацией вируса. Впрочем, и при бессимптомной инфекции вирус не покидает организм.
Через нервные окончания он проникает в регионарные ганглии чувствительных нервов, где сохраняется в ядрах нейронов в виде ДНК. Для ротовой полости регионарными служат ганглии тройничного нерва, и именно здесь ВПГ-1 находит постоянное убежище. Отсюда он периодически эмигрирует на периферию, бессимптомно выделяясь в слюну либо повреждая (реактивация!) эпителиоциты в зоне, обслуживаемой зараженными нейронами (рис. 5). Нейротропность ВПГ-1 проявляется и в том, что после реактивации в тройничном ганглии он может пойти по восходящему пути (в головной мозг) с развитием смертельно опасного энцефалита. К счастью, это бывает редко, но в развитых странах служит едва ли не главной причиной такого рода патологии.
Латенция и реактивация вируса — единый с биологической точки зрения процесс, последствия которого определяются числом вирусных частиц, реплицируемых в эпителиальных клетках. В нейронах вирус не размножается, так как транскрипция его генов здесь заблокирована. Экспрессируется лишь несколько генов, продукты которых сдерживают активность вирусной ДНК. К стимулам, которые способствуют оживлению вируса, относятся солнечный загар, инфекции, ослабление иммунитета, эмоциональный стресс, менструация. Клинические проявления реактивации ВПГ-1 (т.е. вторичной инфекции) включают рецидивы лабиального герпеса (губной лихорадки), кожного герпеса (особенно лица), кератоконъюнктивита (офтальмогерпеса). Патогенез наиболее травматичных вариантов офтальмогерпеса (главной причины слепоты в развитых странах) включает иммунологические механизмы — замедленную гиперчувствительность к вирусным антигенам, аутоагрессивные реакции Т-лимфоцитов, иммунокомплексное воспаление.
В типичных случаях возникают высыпания из нескольких сгруппированных пузырьков (везикул) размером 1,5—2 мм на фоне эритемы и отека (рис. 6). Этому предшествуют неврологические симптомы в виде жжения, покалывания, зуда, реже боли — результат прямого вирусного поражения нервов и/или воспалительной реакции вокруг нервной ткани. Везикулы лопаются, образуя болезненные эрозии (язвы), которые бесследно заживают, подвергаясь эпителизации. Нередко высыпания рецидивируют на одном и том же месте. Это отражает регионарность иннервации и привязку вирусной персистенции к определенным нейронам. Процесс, не осложненный вторичной инфекцией, разрешается через 10—14 (по другим данным, через 5—7) дней.
ВПГ-2 отличается повышенным тропизмом к эпителию генитальной сферы (рис. 7). Первичное заражение происходит по достижении половой зрелости, при половых контактах. Это отражает и процент серопозитивности среди детей и взрослых — 0—5 и 20—50%. Подобно ВПГ-1, вирус обычно не вызывает клинически значимых поражений, но закрепляется в организме, транспортируя свою ДНК в регионарные (сакральные) ганглии задних корешков спинного мозга. Лишь у 1—15% инфицированных через 2—3 дня появляются везикулезно-эрозивные высыпания на эритематозно-отечной слизистой оболочке и коже полового члена, вульвы, влагалища, шейки матки, промежности. Они болезненны, сопровождаются жжением и саднением, а иногда упорной невралгией. Значительное количество вируса в везикулезной жидкости (1—10 млн. в 1 мл) определяет высокую контагиозность больного. В сочетании со склонностью к рецидивам (они наблюдаются у 50—75% больных, продолжаются 2—3 нед и могут повторяться 7—20 раз в год) это делает генитальный герпес одним из самых распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Широкому распространению инфекции способствует бессимптомное течение цервикального герпеса у 40—75% женщин.
Серьезные проблемы возникают и в перинатологии. Рождающийся ребенок заражается, контактируя с герпетическими поражениями в родовом канале. В отличие от взрослой инфекции это почти всегда клинически значимо: у новорожденного развивается генерализованный герпес — от множественных поражений кожи и слизистых оболочек до некротических изменений головного мозга и внутренних органов. В тяжелых случаях летальность близка к 100%. Внутривенные инъекции ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы наполовину снижают число фатальных исходов, но у выживших нередко остаются нервно-психические расстройства. Угроза настолько серьезна, что беременным женщинам с генитальным герпесом рекомендуется кесарево сечение, чтобы исключить контакт новорожденного с вирусом. Изредка генерализация беспокоит и взрослых. Возникает менингоэнцефалит, который протекает доброкачественно и обычно самоизлечивается.