Содержание
Печально известным примером быстрой эволюции резистентности к природным пенициллинам является стафилококк. Без проверки на чувствительность любой свежеизолированный штамм золотистого стафилококка сегодня рекомендуется считать пенициллиноустойчивым, чем фактически признается видовой ранг этого признака. Но и для других бактерий, которые недавно считались абсолютно чувствительными к бета-лактамам, появилось немало исключений. Штаммы, резистентные к пенициллинам, встречаются среди всех грамположительных и грамотрицательных бактерий, хотя пример катастрофически быстрого развития бета-лактамазной устойчивости уникален для стафилококка. Возможно, это связано с тем, что у многих бактерий резистентность возникла на хромосомной основе, и лишь позднее стали доминировать штаммы с мобильными r-генами. Кроме того, бета-лактамные антибиотики различаются по аффинности к бета-лактамазам. Некоторые из них (пенициллиназоустойчивые пенициллины, цефалоспорины 3-го поколения, имипенем) гидролизуются немногими бета-лактамазами (их называют бета-лактамазоустойчивыми), тогда как другие (например, ампициллин) гораздо чувствительнее. Есть антибиотики, которые устойчивы против грамотрицательных бета-лактамаз, но разрушаются грамположительными бактериями (например, темоциллин).
Для подавления активности бета-лактамаз в состав препаратов предложено включать их ингибиторы — клавулановую кислоту и сульфоны пенициллановой кислоты (сульбактам, YTR-830 и др.). Они относятся к семейству бета-лактамов, но обладают слабой антибиотической активностью. Вместе с тем, располагая бета-лактамным кольцом, они великолепно реагируют с бета-лактамазами и, перехватывая их, предотвращают разрушение «настоящих» антибиотиков. Фермент и ингибитор могут вступать во временную связь с образованием непрочного комплекса, но чаще происходит необратимая инактивация фермента. Спектр ингибируемых бета-лактамаз весьма широк, включая наиболее распространенные грамположительные и грамотрицательные бета-лактамазы. Может показаться странным, что, располагая возможностью получения устойчивых мономолекулярных антибиотиков, идут по пути создания сложных смесей. Но дело в том, что структурные изменения, благодаря которым достигается бета-лактамазная резистентность, иногда негативно влияют на антибактериальные и фармакологические свойства препарата (например, активность пенициллиназоустойчивых пенициллинов в 10—30 ниже природного пенициллина). Сочетание с ингибиторами позволяет избежать этого, используя достоинства классических бета-лактамов.
Гликопептидные антибиотики. В редких случаях устойчивость к бета-лактамам связана со снижением проницаемости бактериальных клеток или мутациями по пенициллинсвязывающим белкам. Эти механизмы давно вызывают серьезную озабоченность в связи с так называемыми метициллинрезистентными штаммами золотистого стафилококка (см. «Стафилококк»). Для борьбы с ними приходится применять другие антибиотики, прежде всего ванкомицин. К сожалению, сегодня известны бактерии (прежде всего энтерококки и золотистые стафилококки), которые приобрели резистентность к гликопептидным антибиотикам, в частности к ванкомицину. Она связана с заменой d-Ala-d-Ala в мурамилпептиде пептидогликана на d-Ala-d-лактат. Он не взаимодействует с ванкомицином, препятствуя его антибактериальному эффекту. Это достигается благодаря совместному действию нескольких ферментов — VanA/VanB, VanH и VanX. Заключительную операцию выполняет VanX, который разрушает остаточные связи d-Ala-d-Ala, оставляя интактными группы d-Ala-d-лактат, образующиеся под действием VanA/VanB и VanH.
Тетрациклины. Устойчивые штаммы не аккумулируют тетрациклин. Парадоксально, но это связано не со снижением проницаемости клеточной стенки, а с ускоренной экскрецией антибиотика. Этот механизм обусловлен плазмидозависимой перестройкой цитоплазматических белков и работает почти у всех бактерий — грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных. Бактероиды обезвреживают тетрациклины и более традиционным способом — путем химических модификаций.
Хлорамфеникол (левомицетин). Устойчивость к хлорамфениколу приобрели многие бактерии. Печальным примером, который заставил обратить на это внимание, явились эпидемические вспышки тяжелой дизентерии и брюшного тифа в Центральной Америке и Мексике в конце 1960-х — начале 1970-х гг. Хлорамфеникол (он считался тогда лучшим средством против шигелл и сальмонелл) получали все больные, но вопреки ожиданиям лечение было неэффективным и многие погибли. Это говорит о том, какой угрозой может стать неожиданное появление резистентных штаммов среди эпидемичных видов бактерий. Устойчивость объясняется ацетилированием гидроксильных групп хлорамфеникола плазмидозависимым ферментом — специфической ацетилтрансферазой. Ацетилированный хлорамфеникол не активен, так как не связывается с рибосомами.
Макролиды и линкозамиды. Химической модификации (метилированию) подвергается внутриклеточная мишень — 23S-рибосомальная РНК (она входит в состав 50S-субъединицы рибосом), причем для приобретения устойчивости достаточно метилирования всего двух адениннуклеотидов. Метилаза закодирована в индуцибельной R-плазмиде, и ее синтез быстро возрастает при добавлении антибиотиков, особенно эритромицина. Слабыми индукторами метилазы являются линкозамиды, прежде всего клиндамицин. Поэтому штаммы, устойчивые к эритромицину, могут имитировать псевдочувствительность к клиндамицину in vitro, хотя в организме они резистентны.
Аминогликозиды. В приобретении устойчивости к аминогликозидам участвуют разные механизмы. Наиболее важным является изменение структуры антибиотиков — фосфорилирование, аденилирование или ацетилирование гидроксильных и аминогрупп. Гены для этих ферментов часто закодированы в плазмидах (транспозонах) и передаются между видами. Ослабление активности объясняется тем, что модифицированные антибиотики плохо проникают в бактериальные клетки. Новое поколение полусинтетических аминогликозидов (см. таблицу) имеет специальные «хвосты», которые повышают устойчивость против инактивирующих ферментов. Резистентность грамотрицательных бактерий дополнительно усиливается благодаря снижению проницаемости клеточной стенки и ослаблению трансмембранного транспорта аминогликозидов. Наконец, возможны мутации по рибосомным белкам, от которых зависит связывание аминогликозидов с рибосомами. Бактерии довольно широко используют этот способ для защиты от стрептомицина и редко — от других аминогликозидов. Замена единственной аминокислоты в протеине р10, входящем в состав 30S-субъединицы, блокирует связывание стрептомицина, снимая его антибактериальный эффект.
* * * Приобретение резистентности следует считать биологической закономерностью, которая, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех антибиотиков. Это часть общебиологической проблемы, связанной с адаптацией живых организмов к экстремальным условиям внешней среды. К антибиотикам адаптируются не только бактерии, но и остальные микроорганизмы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Прокариоты располагают скрытым потенциалом высокомобильных генов резистентности, которые оживают под влиянием антимикробных агентов и получают быстрое распространение на внутривидовом и межвидовом уровнях. Одним из резервуаров r-генов служит нормальная микрофлора, изобилующая многочисленными видами бактерий. Здесь складываются благоприятные условия для обмена транспозонами и плазмидами, тем более, что эндогенные бактерии часто попадают под косвенную атаку антибактериальных агентов и вынуждены выживать в их присутствии, напрягая генетические резервы адаптации. Шок от первых столкновений с приобретенной резистентностью бактерий прошел. Раскрыты ее основные механизмы, известны приемы, которыми можно бороться с этим явлением. Ясно и то, что борьба будет вечной, как вечны жизнь и стремление к ней всего живого.
Вирусы гепатита
- Характеристика известных гепатотропных вирусов.
- Острые и хронические гепатиты.
- Степени риска.
- Эпидемиология и профилактика.
- Специфическая диагностика.
- Вирусы, претендовавшие/претендующие на избирательную гепатотропность.
Понятие «гепатит» означает повреждение печеночной паренхимы, т.е. гепатоцитов. Это наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, но есть инфекционные агенты, для которых поражение печени — единственный, или по крайней мере главный патогенетический механизм, определяющий всю или почти всю клиническую картину заболевания. Так ведет себя группа вирусов, которые, обладая избирательной гепатотропностью, инфицируют преимущественно гепатоциты. С ними связано большинство инфекционных поражений печени: от стертых до фульминантных форм, от спорадических случаев до эпидемий. Нередко инфекция продолжается после завершения острого процесса или стабилизируется без его проявлений. Это характерно для вирусов с парентеральным механизмом передачи, которые длительно (нередко пожизненно) персистируют в гепатоцитах, поддерживая хронический процесс и угрожая тяжелейшими осложнениями.
Социально-экономические потери от вирусных гепатитов огромны. Они обусловлены глобальным распространением вирусов и их эпидемиологическим коварством, сопряженным с широкой прослойкой бессимптомных и малосимптомных инфекций. Несомненно, это одна их самых распространенных инфекционных патологий и одна из важнейших проблем здравоохранения.