Содержание
Геном вируса гепатита G представлен плюс-РНК, которая кодирует полипротеин, состоящий примерно из 2900 аминокислот. По структурно-функциональной организации HGV-геном похож на РНК флавивирусов. К 5′-концу прилегают структурные гены, кодирующие белки сердцевины (соr) и оболочки (env). Неструктурные гены (для геликазы, протеиназы, РНК-зависимой РНК-полимеразы) расположены на 3′-конце РНК; они имеют сходство с GBV-А, GBV-B и HCV. Структурные гены не имеют ничего общего с GBV-B и HCV и лишь отдаленно напоминают GBV-A. Различные изоляты HGV имеют высокий процент гомологии (90—97%) с эталонным HGV (PNF2161), хотя, подобно вирусу гепатита С, масштаб этой гомологии неодинаково распределен по длине РНК-генома: 5′-нетранслируемый участок отличается высокой консервативностью, тогда как гены, кодирующие гипотетические структурные белки, значительно различаются у разных изолятов, и по этому признаку вирус может быть разделен на несколько генотипов.
Открытие HGV явилось результатом поиска вирусов, которые должны заполнить негативную нишу парентеральных гепатитов. Исходным материалом для выделения нового вируса послужила кровь гепатитных больных, и с этой точки зрения потенциальную патогенность HGV можно считать, казалось бы, доказанной. Однако о вероятности ее реализации сегодня можно говорить с большим сомнением. Присущее гепатиту С прогрессирование процесса с развитием хронического гепатита и его осложнений для HGV не характерно, несмотря на персистенцию вируса, диагностируемую по длительной РНК-вирусемии. HGV-РНК обнаруживается у 1—5% нормальных доноров крови. При повышенных показателях аминотрансфераз (АлАТ) носительство HGV возрастает, хотя, по другим данным, доноры с нормальным и повышенным уровнем АлАТ не отличаются по HGV-РНК-вирусемии.
Следует помнить, что гепатоциты могут быть латентно инфицированы практически безвредными вирусами, открытие которых грозит засорением гепатитного алфавита. В частности, нет полной уверенности в том, что HGV и родственные ему вирусы не будут балластом в классической гепатологии. Большинство авторов вообще отрицают его избирательную гепатотропность, полагая, что HGV не реплицируется в гепатоцитах. С этой точки зрения гепатит G такая же случайность, как поражение печени другими вирусами, например цитомегаловирусом. Персистентная HGV-моноинфекция, приближаясь к здоровому носительству, а острая клиника для HGV нетипична.
Вирус ТТ
В 1997 г. появилось сообщение японских авторов об открытии нового вируса, TTV, ассоциированного с поражением печени после гемотрансфузии. ТТV обнаружен как фрагмент геномной молекулы, в данном случае — специфической последовательности ДНК. Вирус назван по инициалам больного, в сыворотке которого он был впервые идентифицирован. За несколько лет, прошедших с момента открытия, TTV подвергся интенсивному изучению, в том числе как вероятный возбудитель гепатита человека. Сразу заметим, что первое впечатление о его патогенетической значимости не подтвердилось, хотя бы потому что ТТV-вирусемия широко представлена у здоровых людей. Впрочем, именно это вызывает дополнительный интерес к вирусу, так как подобное явление не имеет прецедентов.
TTV предположительно включен в семейство Circoviridae. Это означает, что он содержит несегментированный циркулярный геном, представленный однонитевой ДНК размером около 2,6 кбайт, вирион (30—50 нм в диаметре) лишен липидной оболочки, капсид имеет кубическую симметрию.
ДНК обладает небольшой генетической емкостью, объединяя три открытых рамки считывания (одна из них кодирует неструктурный белок, задействованный в вирусной репликации) и нетранслируемый участок (около 1,2 кбайт), воспринимающий регуляторные сигналы от клетки. В нетранслируемом фрагменте имеется множество инвертированных повторов, предполагающих вероятность внутригеномных перестроек и, следовательно, спонтанных мутаций. Капсид построен из единственного структурного белка — VP1. Если забыть про циркулярность ДНК, Circoviridae напоминают парвовирусы, к которым поначалу был отнесен ТТV. Впрочем, это сходство носит чисто формальный характер и относится лишь к размеру, строению капсида и высокой устойчивости во внешней среде.
Нынешняя таксономика ТТV удовлетворяет не всех вирусологов. Дело том, что ранее обнаруженные цирковирусы животных (возбудители болезни клюва и перьев попугаев, мультисистемной патологии поросят и анемии цыплят) имеют лишь слабую гомологию ДНК между собой и с ТТV. На этом основании, а также из-за различий в размерах вириона и генома, ТТV предложено считать первым представителем нового семейства вирусов — Circinoviridae. Несколько иначе выглядит позиция, базирующаяся на недавнем открытии еще одного вируса человека — TTV-подобного минивируса. Его геном занимает промежуточное положение между TTV и вирусом анемии цыплят, который по организации генома ближе всего стоит к TTV. Все они претендуют на объединение в самостоятельный таксон — семейство Paracircoviridae. Не исключено, что сюда попадет и вирус SEN, недавно обнаруженный в крови человека (см. ниже).
По аналогии с цирковирусами животных можно полагать, что репликация TTV происходит в ядре и зависит от белков клетки-хозяина, экпрессируемых в S-фазе клеточного цикла. Вирионы собираются в цитоплазме и высвобождаются путем цитолиза.
TTV-изоляты характеризуются высокой генетической неоднородностью. Это позволяет дифференцировать более десятка генотипов, а внутри них —различные субтипы. Практически вся гетерогенность связана с кодирующей частью генома, нетранслируемая область высоконсервативна (более 90% идентичности у разных штаммов). Удивительно, но цирковирусы животных гораздо менее вариабельны. Относительная гомогенность характерна и для большинства других ДНК-вирусов, в том числе для вирусов человека, имеющих однонитевую ДНК (парвовирус В19). Одной из причин может быть то, что циркуляция TTV и TTV-подобных вирусов среди нечеловекообразных приматов и домашних животных создает вероятность перекрестного обмена генами, который способствует селекции мутантных клонов. Не исключены и генетические рекомбинации при множественном заражении человека разными генотипами TTV и родственными вирусами животных. Нельзя, наконец, забывать об иммунном прессе, который должен испытывать вирус, длительно поддерживающий продуктивную инфекцию в зараженном организме.
Диагностика TTV-инфекции базируется на выявлении в сыворотке/плазме вирусной ДНК при помощи ПЦР. Из-за генетической вариабельности вируса большое влияние на чувствительность метода оказывает выбор фрагмента TTV-ДНК, предназначенного для амплификации. Этим, в частности, объясняется разброс результатов по изучению распространения вируса, его источников, путей передачи, клинических экстраполяций — словом, всего, что связано с эпидемиологией и патогенетической значимостью TTV. В последних исследованиях предпочтение отдается нетранслируемому участку генома, который, отличаясь консервативностью, логичнее всего подходит для универсализации ПЦР. Это позволило заметно повысить выявляемость TTV в образцах сыворотки, укрепив представление о его широком распространении в общей популяции.
Вирусоносительство в большинстве регионов Земного шара достигает 80%, а в некоторых странах (Япония, Сингапур, Саудовская Аравия, Мьянмар/Бирма) встречается почти поголовно. Нет необходимости убеждать в высокой контагиозности TTV, хотя механизмы и пути его распространения гипотетичны. Одним из источников является кровь. Поэтому все, что способствует контакту с кровью вирусоносителей, содействует инфицированию. Вместе с тем очевидные и скрытые контакты с зараженной кровью не исчерпывают проблемы — слишком велика инфицированность общей популяции. Более важным (точнее, распространенным) механизмом может быть фекально-оральная контаминация. Об этом говорит присутствие вируса в фекалиях людей с TTV-вирусемией. Высокая устойчивость может поддерживать контаминирующую дозировку даже при небольшом выделении TTV во внешнюю среду.
Высокая степень TTV-инфицированности уже в первые месяцы жизни позволяет думать о вертикальном механизме передачи. TTV-ДНК обнаружена более чем в половине образцов пуповинной крови; ее уровень соответствовал содержанию в материнской крови, склоняя в пользу трансплацентарной передачи. Это вовсе не исключает заражения в раннем постнатальном периоде (например, через грудное молоко, слюну, назофарингеальные секреты), тем более, что не всем авторам удавалось обнаружить TTV-ДНК в пуповинной крови новорожденных от инфицированных матерей.