Патогенетическая микробиология (часть 3)

 

Герпесвирусы

Не бойся собаки брехливой, а бойся молчаливой.

• Персистенция как патогенетическая стратегия.
• Классические и новые герпесвирусы человека.
• Первичные и оппортунистические инфекции.
• Внутриутробные и перинатальные инфекции.
• Онкогенность.
• Проблемы вакцинации и этиотропной терапии.

Семейство Herpetoviridae включает более 80 вирусов человека и животных — от устриц до обезьян. Многие из них сохраняют верность своим хозяевам, избирательно инфицируя определенные виды животных. Во всяком случае, за исключением обезьяньего герпесвируса В, герпесвирусы животных не опасны для людей, что обеспечивает антропонозный характер герпетической патологии человека.

Название семейства происходит от греческого слова herpein — ползти, расползаться. Дело в том, что для герпетических поражений слизистых оболочек и кожи характерны везикулезные высыпания, которые лопаются с образованием расползающихся эрозий. Именно из очага лабиального герпеса (губной лихорадки) был выделен первый вирус этого семейства — вирус простого герпеса.

Герпесвирусы имеют ряд общих признаков, главными из которых являются строение вириона, структура геномной молекулы (ДНК) и ее стратегия в зараженных клетках. Вирион герпесвирусов представляет собой довольно крупные (для вирусов) частицы (150—250 нм в диаметре), которые состоят из нуклеокапсида (кор) кубической симметрии и наружной оболочки (суперкапсид) (рис. 1).

Между ними находится аморфный слой — тегамент (англ. оболочка, покров), содержащий белки, необходимые для инициации репликативного процесса. Нуклеокапсид имеет около 100 нм в диаметре и, как любят подчеркивать вирусологи, построен из 162 капсомеров. Репликация происходит в ядре, здесь же собираются нуклеокапсиды. Суперкапсид образуется из модифицированных вирусом фрагментов ядерной и цитоплазматической мембран. Герпесвирусы практически не отличимы друг от друга под электронным микроскопом, но их легко разграничить по антигенным особенностям вирионных белков и степени гомологии ДНК. Согласно этим критериям, родственные связи между большинством герпесвирусов выражены слабо.

Геном представлен двухспиральной линейной молекулой ДНК. Она устроена своеобразно и кроме уникальных последовательностей включает прямые и инвертированные повторы, позиции которых меняются при репликации вируса (ДНК-изомерия). Значение такого рода перетасовок не известно, но они, безусловно, способствуют мутационным изменениям и в целом — эволюции генома. По крайней мере, согласно рестрикционному анализу (сравнение фрагментов, полученных при расщеплении ДНК специфическими эндонуклеазами — рестриктазами), штаммы, выделенные из разных источников (например, от людей, не имевших между собой контактов), различаются по нуклеотидному профилю ДНК. Необычность герпесвирусной ДНК исключает возможность ее репликации клеточной ДНК-полимеразой: для этого вирусы пользуются собственным ферментом.

Генетическая емкость ДНК позволяет синтезировать 70—100 белков, из которых не менее половины относятся к неструктурным (участвуют в репродукции вируса), а остальные включаются в состав вириона (структурные белки). Широкий набор вирусспецифеских ферментов определяет относительную независимость герпесвирусов от клетки-хозяина, создавая возможность для антивирусных воздействий. Герпетические инфекции (особенно простой герпес) лучше других поддаются химиотерапии, основанной на подавлении уникальных герпесвирусных ферментов — ДНК-полимеразы (ацикловир, ганцикловир, фоскарнет) и ферментов, обеспечивающих кэппинг вирусной мРНК (рибавирин). Новые надежды возлагают на инактивацию вирусспецифической тирозин-протеинкиназы и антисмысловые нуклеотиды.

Репликация герпесвирусов представляет собой хорошо упорядоченный процесс и напоминает воспроизведение других крупных ДНК-вирусов. Литический (продуктивный) цикл начинается с прикрепления вирионов к чувствительным клеткам благодаря высокоизбирательному взаимодействию клеточных рецепторов и суперкапсидных гликопротеинов. Кор освобождается от суперкапсида и транспортируется в ядро, где происходит реализация генетической программы вируса. Последовательность событий включает транскрипцию и трансляцию сверхранних, ранних и поздних генов. Экспрессия пяти сверхранних генов, запускаемая белками тегамента, инициирует активацию дюжины ранних генов, продукты которых необходимы для репликации вирусной ДНК. Вслед за этим в работу включаются остальные (поздние) гены, кодирующие белки вириона. Нуклеокапсидные частицы собираются в ядре и, почкуясь через участки ядерной и плазматической мембран, в которые предварительно включаются и гликозилируются вирусные белки, обретают суперкапсид. Часть зрелых вирионов высвобождается из клеток, но многие, не завершая почкования, связываются с соседними клетками, возбуждая очередной репликативный цикл. Внутриядерная локализация виропласта (место, где образуются нуклеокапсиды) и вирусиндуцированное слияние контактирующих клеток определяют характерную картину цитопатического эффекта — формирование многоядерных клеток (симпласт) с внутриядерными ацидофильными включениями (рис. 2). Нежизнеспособность симпласта ведет к множественной гибели втягиваемых в его построение клеток. Патогенетически важно и то, что внутри симпласта вирус не доступен для антител.

 

Известно восемь герпесвирусов человека, которые по биологическим особенностям разделены на три подсемейства — альфа, бета и гамма (см. таблицу).

Подсе-мейство	Цикл роста	Цито- патичность	Персис-тенция	Род	Официальное название	Общеупотре-бительное название
Αльфа	Короткий	Цитолитический эффект	Нейроны	Simplexvirus	Герпесвирус человека 1 Герпесвирус человека 2	Вирус простого герпеса, тип 1 Вирус простого герпеса, тип 2
				Varicello-virus	Герпесвирус человека 3	Вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса
Бета	Длинный	Цитомегалический эффект	Железы, почки	Cytomegalovirus	Герпесвирус человека 5	Цитомегаловирус
		Лимфопроли-феративный эффект	Лимфоидная ткань	Roseolovirus	Герпесвирус человека 6 Герпесвирус человека 7	Герпесвирус человека, тип 6 Герпесвирус человека, тип 7
Гамма	Вариабельный	Лимфопроли-феративный эффект	Лимфоидная ткань	Lympho-cryptovirus	Герпесвирус человека 4	Вирус Эпстайна—Барр
				Rhadinovirus	Герпесвирус человека 8	Герпесвирус человека, тип 8

Альфа-вирусы прекрасно размножаются в эпителиальных клетках и фибробластах человека и животных. Цитомегаловирус (бета) медленно реплицируется в фибробластах человека, неохотно выделясь из них. К бета-вирусам отнесены также герпесвирусы 6 и 7, хотя их особенностью является поражение Т-лимфоцитов, и по этому признаку они лучше подходят к лимфотропным гамма-вирусам. Гамма-вирусы культивируются в В- (вирус Эпстайна—Барр) и Т-лимфоцитах (герпесвирус 8). Они не убивают, а вынуждают размножаться свои мишени, реально претендуя на участие в развитии опухолей, прежде всего лимфопролиферативных заболеваний. Острая деструктивная патология наиболее характерна для альфа-вирусов.