Содержание
Источником новых шифт-вариантов могут быть животные, прежде всего птицы. Они заражаются вирусами человека, обеспечивая их взаимодействие с собственными штаммами. Считают, например, что вирус Гонконг (H3N2), который появился в 1968 г., открыв современный пандемический цикл, представляет собой гибрид, сохранивший 7 генов своего предшественника (азиатского вируса H2N2) и получивший новый ген для гемагглютинина (Н3) от вируса животных. В лабораторных условиях вирусы человека и животных охотно вступают в генетические перетасовки, давая гибридное потомство. В отличие от вируса типа А, вирусы типов В и С лишены шифтовой изменчивости. Это совпадает с отсутствием у них внечеловеческого резервуара в природе.
Эпидемиология
Эпидемиологию гриппа А определяют три главных фактора:
- высокая чувствительность человека к возбудителю (достаточно несколько вирионов, чтобы вызвать заболевание у неиммунных людей);
- широкие контакты с вирусом благодаря воздушно-капельному способу заражения;
- антигенная изменчивость вируса, которая лишает надежности и даже сводит на нет анамнестический иммунитет, приобретенный в результате прошлых контактов с вирусом.
Хотя в природе существует обширный резервуар вирусов гриппа А среди животных, они не представляют (пока!) эпидемической угрозы для человека. Штаммы, болезнетворные для людей, столь же избирательно адаптированы к человеку, как вирусы гриппа млекопитающих или птиц к своим хозяевам. Единственным источником инфекции служит человек — больные гриппом, реже здоровые вирусоносители. Наиболее опасны больные стертыми формами заболевания.
Вирус гриппа А знаменит благодаря своей способности вызывать эпидемии, которые могут перерастать в пандемии, охватывая значительную часть населения Земного шара. Впрочем, если учесть, что современный грипп — непрерывный процесс, и в глобальном масштабе постоянно регистрируются более или менее обширные вспышки заболевания, следует говорить скорее о пандемических циклах, подразумевая цепь последовательных эпидемий в различных странах. Начиная с 1918 г. отмечено не более 4 пандемических циклов, каждый из которых был связан с новым шифт-вариантом (субтипом) (табл. 2).
Таблица 2
Пандемические циклы гриппа А
| Антигенная формула вируса | Продолжительность цикла |
| H1N1 | 1918–1957 |
| H2N2 | 1958–1967 |
| H3N2 | 1968– |
| H1N1 | 1977– |
Периодические (через 1—3 года) подъемы заболеваемости внутри пандемических циклов объясняются дрейфом суперкапсидных антигенов (прежде всего гемагглютинина), который позволяет вирусу избегать анамнестических антител, накопившихся в популяции после контактов со штаммами-предшественниками. Это означает, что при прочих равных условиях именно коллективный иммунитет селекционирует поверхностные структуры, обновляемые в результате антигенного дрейфа, одновременно отторгая консервативные (т.е. сохранившие прежние эпитопы) вирионы.
Вспышка гаснет по мере расширения иммунной прослойки (в большом городе на это уходит около месяца), но при нынешней скорости коммуникаций, интенсивности деловых поездок и туризма обновленный вирус успевает перекочевать на соседние территории и многократно разыграть сходный сюжет. Есть даже мнение, что в глобальном масштабе у гриппа А нет межэпидемического периода, и «светлые промежутки» носят региональный характер. Но коллективный иммунитет в конце концов берет верх над эволюцией вируса. После серии эпидемий, связанных с дрейф-вариантами, он обретает силу, достаточную для вытеснения субтипа, возбудившего пандемический цикл. История учит, что для этого требуется 10—40 лет. Место потерявшего актуальность вируса занимает новый субтип — продукт радикальных (шифт) вариаций гемагглютинина и нейраминидазы. Он запускает следующий пандемический цикл, который обычно стартует из густо населенных регионов Юго-Восточной Азии и быстро втягивает в глобальный эпидемический процесс другие территории Земного шара. После первой, наиболее обширной и тяжелой волны гриппа следует длительное противостояние дрейф-мутантам, которое после серии эпидемических потрясений завершается элиминацией пандемического подтипа из человеческой популяции и освобождением места для очередного (не похожего на предыдущие) шифт-варианта.
Эта классическая схема была подпорчена в мае 1977 г., когда в северных регионах Китая появился субтип Н1N1, т.е. тот же вариант, который стал причиной трагической пандемии «испанки» 1918—1919 гг. и лишь в 1957 г. был замещен вирусом азиатского гриппа (H2N2). Возвращение испанского субтипа явилось неожиданностью, так как возможность рециркуляции исчезнувших гриппозных сероваров большинством авторов отрицалась. Кроме того, в это время господствовал гонконгский вирус с антигенной формулой H3N2 (он вытеснил азиатский вирус в 1968 г.), и по логике циркуляция других сероваров исключалась. Стали ждать тяжелых последствий, памятуя о жертвах «испанки». Инфекция распространилась по всему миру, но, к счастью, протекала легко, причем в основном болели лица моложе 20 лет, т.е. те, кто родился после 1957 г., когда вирус Н1N1 перестал выделяться от людей. Не известно, где и как он прятался после первого пандемического цикла. Эта неопределенность вылилась даже в подозрение о том, что по небрежности возбудитель выскользнул из какой-то лаборатории, запутав и без того противоречивый сюжет о природной эволюции вирусов гриппа. Но так или иначе с тех пор (т.е. с 1977 г. по настоящее время) в пандемическом цикле задействованы два субтипа — H3N2 и H1N1. Более того, были выделены штаммы-рекомбинанты, содержащие гены обоих вирусов, что вызвало новую тревогу, но опасения об их повышенной вирулентности не оправдались.
Гораздо меньшая агрессивность субтипа H1N1 образца 1977 г. по сравнению с аналогичным серотипом 1918 г. навела на размышления о том, что вирулентность вируса не исчерпывается антигенными свойствами поверхностных структур, а уклонение от антител — необходимый, но недостаточный механизм болезнетворности. Эпидемичность (а тем более пандемичность) штаммов зависит и от других признаков, которые делают вирус высококонтагиозным и цитопатичным. Об этом же говорит и неодинаковая болезнетворность вирусных изолятов в масштабе одной эпидемии, несмотря на идентичность антигенной формулы. Можно вспомнить и о безвредности для людей гриппозных вирусов животных, хотя по функциональным свойствам гемагглютинина и нейраминидазы они мало чем отличаются от вирусов человека. Факторы, делающие штамм предельно вирулентным (и в этом смысле дополняющие поверхностные компоненты), не известны, но они тоже связаны с изменчивостью вируса, участвуя в его эволюции через взаимодействие с популяцией чувствительных хозяев и их клеток. В целом эпидемичность гриппозных вирусов — полигенный признак, который формируется в результате сочетанных мутаций и межштаммовой перетасовки генов, кодирующих разные вирусные белки, среди которых наиболее очевидную роль играют вариации по поверхностным антигенам.
Более понятен механизм ослабления вирулентности. Вирус достаточно охотно идет на это, и в его популяциях всегда присутствуют варианты со сниженной болезнетворностью или лишенные ее. К ним, например, относятся холодолюбивые мутанты, адаптированные к пониженной (30—37оС) температуре, и дефектные интерферирующие частицы, которые мешают репродукции стандартного вируса, сокращая инфекционное потомство. Причиной дефектности является утрата или повреждение генов, кодирующих белки полимеразного комплекса. Не исключено, что ослабленные клоны способствуют персистенции вируса в биологических системах, создавая прецедент для его реактивации и рециркуляции. В это продолжают верить некоторые вирусологи, хотя как закономерное явление длительное бессимптомное носительство вируса гриппа А известно только у птиц.
Иммунитет
Каждый из нас обладает определенным запасом резистентности против вирусов гриппа. Она неспецифична, реализуется на уровне слизистых оболочек респираторного тракта (механические факторы и мукоцилиарный транспорт, противовирусные ингибиторы секретов, интерфероны) и обеспечивает устойчивость к заражению или по крайней мере бессимптомное течение инфекции у 20—50% людей, впервые столкнувшихся с вирусом. Те же механизмы действуют и при клинически манифестной инфекции, выполняя большой объем черновой работы по уничтожению вируса.