Содержание
Главная роль в превентивном иммунитете и завершении вирусной стерилизации дыхательного тракта принадлежит специфическому иммунитету, прежде всего антителам респираторных секретов. Гриппозная инфекция сопровождается образованием антител ко всем структурным и неструктурным белкам вируса, однако протективными свойствами обладают только антитела к гемагглютинину и нейраминидазе, причем решающее значение имеют гемагглютининовые антитела. Именно они служат критерием устойчивости человека к гриппозной инфекции, отвечая за эффективность постинфекционного и поствакцинального иммунитета. Наиболее активны антитела к штаммоспецифическим эпитопам гемагглютинина; групповые эпитопы, общие для всех штаммов данного субтипа, если и индуцируют синтез антител, то только слабых, неэффективных.
Протективность проще всего связать с подавлением рецепции вирионов на клетках, хотя с учетом полифункциональности гемагглютинина механизм вируснейтрализующего эффекта направленных против него антител может быть сложнее. В частности, некоторые из вирионов, покрытых антителами, проникают в клетки, но лишаются способности к транскрипции своей РНК.
Антитела к нейраминидазе менее надежны. Тем не менее, и они вносят существенный вклад в защиту от вируса, препятствуя диссеминации инфекции по респираторному тракту. Это ограничивает поражение глубоких дыхательных путей, снижая тяжесть заболевания и выделение вируса во внешнюю среду.
IgA-антитела синтезируются местно и обеспечивают защиту верхних дыхательных путей. Иммунитет бронхов и легких связан в основном с IgG-антителами, поступающими из крови. Это объясняет корреляцию между титром гемагглютининовых антител сыворотки и резистентностью к инфекции — титр 1:40 (в реакции торможения гемагглютинации) считается достаточным для защиты от эпидемического (т.е. актуального на данный момент) штамма.
Гриппозной инфекции сопутствует появление противовирусных цитотоксических Т-лимфоцитов. Мишенью для них служат зараженные клетки, экспрессирующие на поверхности вирусные пептиды в комплексе с HLA-1. Профилактическая и лечебная эффективность этого механизма остается неясной. Лимфоциты вакцинированных животных не столь эффективны, как антитела, в предупреждении инфекции, но значительно превосходят их по протективности в ходе инфекционного процесса. Это говорит о том, что иммунологические механизмы предупреждения и выздоровления от гриппа могут иметь разные акценты в системах гуморального и клеточного иммунитета. Впрочем, согласно клиническим наблюдениям, дефекты клеточного иммунитета не оказывают заметного влияния на чувствительность к гриппозной инфекции.
В целом, рассуждая о противогриппозном иммунитете, следует помнить о формальной и фактической стороне дела. Формальная часть сводится к тому, что перенесенное заболевание (в меньшей степени бессимптомная инфекция) оставляет за собой антитела, которые сохраняются долгие годы (возможно, пожизненно) благодаря иммунологической памяти, подстегиваемой периодическим реинфицированием антигенородственными штаммами. Реальность же заключается в том, что связанный с этими антителами иммунитет имеет штаммовую направленность, не гарантируя защиты от заражения новыми дрейф-вариантами, не говоря о шифтовых субтипах. Этот парадокс ограничивает фактическую продолжительность специфической защиты до 3—4 лет (усредненное время эпидемически значимых антигенных дрейфов). Подвергаясь дрейфам (а тем более шифтам), вирус выходит из-под контроля анамнестического иммунитета, имитируя его отсутствие. Требуется много времени (точнее множество контактов с постоянно обновляющимися вирусами), чтобы иммунологический опыт стал по-настоящему действенным. На популяционном уровне это совпадает с вытеснением циркулирующего субтипа, но оставляет беззащитным против нового шифт-варианта. Каждый рецидив возбуждает новую волну иммунологической реакции, эффекторы которой притерты к обновленным антигенам вируса. Можно сказать, что иммунитет дрейфует вместе с вирусом, но этот дрейф всегда вторичен, отставая от изменчивости возбудителя. Ирония и в том, что, будучи следствием, обновленный иммунитет (антитела) тут же берет на себя роль фактора селекции иммунорезистентных клонов вируса, из которых рождаются эпидемически значимые штаммы.
И все же благодаря антигенному родству дрейф-вариантов каждая волна инфекции стимулирует прирост антител к штаммам-предшественникам, тонизируя иммунологическую память. В конце концов масштаб специфичности противогриппозных антител расширяется настолько, что способен обеспечивать защиту от близкородственных сероваров, снижая вероятность манифестных форм инфекции. Отсутствием анамнестического иммунитета объясняется повышенная чувствительность к гриппу детей, особенно младших возрастных групп.
Профилактика и терапия
В борьбе с гриппом А и В решающая роль принадлежит вакцинопрофилактике. Согласно представлениям о механизмах противогриппозного иммунитета, действие вакцинных препаратов должно быть направлено на образование антител против поверхностных антигенов, прежде всего гемагглютинина. Именно антитела против гемагглютинина являются показателем иммуногенности вакцин, а титр 1:40 говорит о надежности поствакцинального иммунитета.
Обычно для профилактики используют убитые вакцины, которые готовят из вируса, выращенного в аллантоисной полости куриных эмбрионов и инактивированного формалином или бета-пропиолактоном. Вирус подвергается очистке и доводится до нужной концентрации при помощи ультрацентрифугирования или адсорбции на макропористом стекле. Хотя некоторые из препаратов содержат цельные вирусные частицы (цельновирионные вакцины), предпочтение отдается вирусам, расщепленным на белковые субкомпоненты путем обработки эфиром и/или детергентами (субвирионные, расщепленные, или сплит-вакцины). Гемагглютинин и нейраминидазу можно подвергнуть очистке, и тогда получаются субъединичные вакцины. Разработаны и живые вакцины на основе авирулентных штаммов, в частности холодоадаптированных мутантов, размножение которых лимитировано непермиссивным порогом в 38—40оС, но хорошо происходит при нормальной температуре слизистой оболочки носоглотки (32—34оС). Их отбирают путем многократных пассажей на куриных эмбрионах при субоптимальной температуре (25оС) и дополняют (путем пересортировки) генами гемагглютинина и нейраминидазы эпидемических штаммов. Штамм, принимающий чужие протективные гены, называется вирусом-носителем, или донором аттенуации. Этот прием широко используется для получения вакцинных (не только холодоадаптированных) вирусов гриппа. Он позволяет конструировать высокопродуктивные штаммы и регулярно обновлять их актуальными антигенными вариантами.
Каждая из вакцин имеет свои достоинства и недостатки. Например, субъединичные вакцины стоят слишком дорого и требуют адъювантов для усиления иммуногенности, цельновирионные — обладают повышенной реактогенностью и применяются только для вакцинации взрослых и детей старшего возраста, живые вакцины (их вводят интраназально) менее стандартны и предсказуемы. Чаще применяют сплит-вакцины, сочетающие безвредность и высокую иммуногенность.
Но есть и общий недостаток, который обусловлен природой самого вируса и не может быть искоренен никакой технологией. Он связан с непрерывной изменчивостью вируса типа А, резко снижающей результаты вакцинопрофилактики. Чтобы избежать этого, гемагглютинин и нейраминидаза вакцинных штаммов должны быть максимально приближены к вирусам, которые могут стать причиной очередной эпидемии. Для опережающего эпидпрогноза создана глобальная сеть слежения за циркуляций вирусов гриппа. Она работает под эгидой ВОЗ, фиксируя зарождение и тенденции распространения новых дрейф- и шифт-вариантов. Это служит ориентиром для оперативного обновления вакцинных штаммов за счет пересадки генов гемагглютинина и нейраминидазы от актуальных вирусов. На подобную операцию и приготовление новой вакцины уходит около 8 мес. Учитывая скорость и масштабы гриппозных эпидемий, не всегда удается вовремя организовать массовые прививки. Приходится ограничиваться вакцинацией групп высокого риска (больные с сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями, лица старше 65 лет, больные, получающие иммунодепрессанты, контингент высокого риска по эпидемическим контактам и пр.).
Вакцинация не гарантирует полной защиты от вируса, но протективный эффект на уровне популяции вполне реален: при правильном подборе штаммов заболеваемость среди привитых снижается в 2,5—3 раза. Ингредиенты вакцин отражают современную циркуляцию двух субтипов вируса гриппа А (H3N2 и H1N1) и эпидемическую значимость вируса гриппа В. Именно их актуальные (действующие на сегодня) дрейф-варианты представлены в вакцинных препаратах.