Содержание
Предупреждая и/или смягчая течение инфекции, антитела менее активны в элиминации вируса. По крайней мере попытки применения анти-РСВ-иммуноглобулина с лечебной целью дали противоречивые результаты и в целом не принесли удовлетворения. Возможно, это связано с тем, что клинические симптомы возникают после того, как вирус прочно обосновался в клетках респираторного эпителия и малодоступен для эффекторов гуморального иммунитета. Складывается впечатление, что для скорейшего уничтожения вируса более важны анти-РСВ Т-лимфоциты, которые убивают вирусинфицированные клетки и вместе с ними удаляют вирус. У детей с нормальной иммунной системой исчезновение вируса из респираторных секретов происходит в среднем через 20 дней, при нарушениях клеточного иммунитета — через несколько месяцев.
В отличие от гриппа и парагриппа РСВ-инфекция обычно не вызывает повышения интраназального уровня интерферона, и скорее всего он не участвует в выздоровлении.
Неожиданный поворот в иммунологических представлениях РСВ-инфекции произошел после испытаний в 1960-х гг. убитой РСВ-вакцины. Несмотря на то, что вакцинация вызывала образование антител, дети продолжали болеть. Более того, чаще, чем у непривитых, инфекция протекала в тяжелой форме. Возникли подозрения, что иммунологические механизмы не только не защищают от РСВ-инфекции, но и включаются в ее патогенез. Было установлено, что иммунный ответ при парентеральном введении убитой вакцины отличается от того, что наблюдается при естественной РСВ-инфекции. Такая вакцинация не обеспечивает образования достаточного количества мукозальных IgA-антител и поэтому малоэффективна. Неважно обстоит дело и с сывороточными антителами. Несмотря на формальное изобилие, они обладают слабой вируснейтрализующей активностью, возможно, из-за повреждения протективных эпитопов G- и F-белков при инактивации вируса. Еще больше тонкостей обнаружено при изучении Т-клеточного иммунитета. В отличие от естественной инфекции при вакцинации преобладают реакции Th2-клеток, которые, с одной стороны, малоэффективны против вирусов (низкая наработка цитотоксических Т-лимфоцитов), а с другой — предрасполагают к развитию иммунологического воспаления в стенке бронхиол. Именно это скорее всего служит основой обтурационного синдрома, клинически сходного с приступами бронхиальной астмы. Многочисленные исследования показали, что РСВ-инфекция действительно сопровождается признаками аллергического (IgE-зависимого) воспаления, а первичная болезнетворность РСВ усиливается механизмами, которые призваны ее подавить. В этом диалектика («добро» и «зло») иммунитета и воспаления. Здесь «зло» особенно заметно на фоне легко наступающей обструкции бронхиол у младенцев.
Неудача первого опыта вакцинации не остановила поисков, но исследования стали менее прямолинейными, если не сказать осторожными. Высокая заболеваемость и даже смертность среди детей от бронхиолита сохраняет за РСВ позицию одного из первых кандидатов на создание вакцины. Она должна быть безопасной и эффективной уже в младенчестве, т.е. для детей первых месяцев жизни. В этом основная сложность, если учесть иммунологическую незрелость новорожденных и торможение иммунного ответа антителами, пассивно получаемыми от матери. Следует учитывать и антигенную неоднородность двух основных (А и В) групп вируса, которая может потребовать усложнения препарата. Меньше проблем ожидается от внутригрупповой гетерогенности G-белка. Ведется разработка вакцин на основе рекомбинантного F-белка и живых температурочувствительных штаммов, аттенуированных при многократных холодовых пассажах.
Сомнения по поводу возможности создания эффективной вакцины связаны с тем, что РСВ-инфекция нередко возникает на фоне, казалось бы, достаточно выраженного иммунитета (например, в присутствии вируснейтрализующих антител), а повторные заболевания могут возникать при заражении идентичными штаммами. Отметим и то, что убитые парентеральные вакцины не всегда обеспечивают надежную защиту слизистых оболочек. Логичнее выглядит введение антигенов (лучше живых аттенуированных штаммов) непосредственно в респираторный тракт — аэрозольно или интраназально.
Вирусы парагриппа
Вирусы парагриппа были изолированы в 1955—1958 гг. из носоглоточных смывов у детей с гриппоподобными заболеваниями. Это несколько родственных парамиксовирусов, которые различаются по антигенным особенностям поверхностного гликопротеина (HN) и вызывают острые респираторные заболевания у детей, реже у взрослых. Известно 4 серотипа, один из которых (серотип 4) включает два подтипа, 4А и 4В; некоторые авторы считают подтип 4В самостоятельным, пятым серотипом. К парагриппозным вирусам человека примыкают вирусы, поражающие респираторный тракт птиц (болезнь Ньюкасл), грызунов (Сендай), рогатого скота и приматов.
До недавних пор вирусы парагриппа вместе с вирусом паротита относили к роду Paramyxovirus. По новой классификации вирусы парагриппа 2, 4 и вирус паротита выделены в самостоятельный род, Rubulavirus; вирусы типов 1 и 3 закреплены за родом Paramyxovirus. Однако на практике о парагриппозных вирусах по-прежнему говорят как о единой группе, стремясь подчеркнуть клинико-эпидемиологические особенности вызываемых ими инфекций. Сделать это непросто, и лишь внимательный вирусологический анализ позволяет отдифференцировать различные варианты парагриппозной инфекции от ОРВИ иной этиологии. И все-таки есть тенденции, которые характерны для вирусов парагриппа, по крайней мере для некоторых из них.
Заражение происходит контактным путем (предметы, инфицированные респираторными секретами) и через крупно-дисперсные аэрозоли. Репликация ограничена скорее всего респираторным эпителием, вирусемия не типична. Инфекция может быть бессимптомной или ограничиться слизистой оболочкой носа и глотки, но иногда захватывает нижележащие отделы респираторного тракта. По числу случаев бронхиолита и пневмонии на первом году жизни вирусы парагриппа уступают только респираторно-синцитиальному вирусу, а в качестве причины ларинготрахеита (крупа) лидируют среди других ОРВИ-вирусов. Так же, как РСВ, парагриппозные вирусы наиболее опасны для младших детей. С возрастом чувствительность к ним падает, и клинические проявления, как правило, ограничиваются банальной простудой. Сказывается иммунитет, приобретаемый в течение жизни, хотя он и не абсолютен.
Патогенетический потенциал разных серотипов неодинаков. Наиболее серьезные проблемы связаны с серотипами 1—3, серотип 4 минимально агрессивен. Причины этого не ясны. Одним из факторов может быть неодинаковая чувствительность вирусов к протеазам респираторного тракта, которые активируют суперкапсидный белок слияния (F0), обеспечивая продолжение инфекции (см. выше). Впрочем, это не доказано.
Согласно сероэпидемиологическим данным статистика взаимоотношений с вирусами парагриппа выглядит следующим образом. Примерно 75% детей первых пяти лет жизни уже были в иммунном конфликте с серотипами 1 и 2. Для вируса типа 3 этот показатель еще выше: антитела к этому вирусу определяются у 50% детей первого года жизни и у 95% шестилетних детей. Около половины детей до пяти лет инфицируются типами 1 и 2 бессимптомно, большинство остальных переносят инфекцию в легкой форме. Всего у 3% зараженных возникает опасный круп (ларинготрахеит с признаками асфиксии), но именно это формально небольшое число определяет лидерство вирусов парагриппа, прежде всего типа 1, в развитии данного заболевания. Круп чаще регистрируется во время осенних и летних вспышек, которые повторяются раз в два года, отражая ослабление иммунной прослойки среди детского населения. Основные проблемы возникают с 4-месячного возраста, так как к этому моменту ребенок лишается иммунитета, который он получает за счет материнских антител.
Существует предположение, что развитию крупа способствует гиперпродукция вирусспецифических IgE-антител, которая предрасполагает к дегрануляции тучных клеток и зависит от генетического фона инфицируемого организма. Этому соответствуют наблюдения о более тяжелых инфекциях у лиц с аллергическими заболеваниями, что нередко истолковывается весьма расплывчато, как отражение «общей гиперреактивности респираторного тракта». Но может быть и наоборот: ОРВИ-вирусы (в том числе вирусы парагриппа) извращают чувствительность респираторного эпителия к другим раздражителям, содействуя формированию того, что принято называть аллергическим фоном (см. выше). Тяжелому течению ларинготрахеита у младших детей способствует небольшой просвет воздухоносных путей, легко закупориваемых даже при небольшом воспалительном отеке, тем более что жесткие (хрящевые) кольца трахеи препятствуют ее расширению. У взрослых дело ограничивается осиплостью (поражение голосовых связок).