Содержание
Гепатит D развивается при одновременном заражении вирусом гепатита В (коинфекция) либо при инфицировании его носителей (дельта-суперинфекция). При коинфицировании клиника не отличается от картины острого гепатита В, хотя есть тенденция к более тяжелому течению и обострениям. Суперинфекция нередко ведет к тяжелым формам острого гепатита (число фульминантных случаев возрастает до 12%) и значительно (до 80%) повышает риск хронизации и ее исходов в цирроз. Вероятность развития первичной гепатомы не меняется.
В отличие от HBV, вирус гепатита D обладает прямой цитопатичностью, возможно потому, что HDV-РНК вызывает блокаду металлоорганических промоторов, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Этому есть морфологические и цитохимические подтверждения, об этом же говорит и относительно короткий инкубационный период гепатита D (в среднем 35 дней, т.е. примерно в два раза короче, чем для гепатита В). Кроме того, HDV не экспрессирует своих эпитопов в мембране гепатоцитов, а потому не создает мишеней для цитотоксических Т-лимфоцитов.
Дельта-инфекция оставляет прочный иммунитет, но протективные антигены вируса не установлены. Не исключено, что, как и при гепатите В, эту роль выполняет HBsAg, который обеспечивает адсорбцию HDV на гепатоцитах.
Cпецифическая диагностика строится на выявлении в сыворотке дельта-антигена, HDV-РНК, анти-HDV IgM- и IgG-антител. Их профиль и динамика позволяют дифференцировать коинфекцию от суперинфекции, причем толчком к анализу служат высокие титры HBsAg. Это один из поводов для того, чтобы заподозрить наслоение дельта-инфекции. Практически значимым критерием хронического гепатита D является стойкое повышение анти-HDV IgM-антител на фоне отсутствия серологических маркеров репликативной HBV-инфекции (HBeAg, HBV-ДНК, анти-HBc IgM). Лишь у меньшей части больных выявляются признаки активной репликации обоих вирусов (HDV и HBV).
Вирус гепатита С
Вирусом гепатита С (HCV) инфицировано около 3% населения Земного шара, и фактически речь идет о пандемии, которая по масштабу в 5 раз превосходит зараженность вирусом СПИДа. После резкого уменьшения случаев гемотрансфузионного гепатита С (благодаря антивирусному контролю донорской крови) инфицированность поддерживается за счет парентеральных инъекций наркотиков и других процедур, связанных с повреждением кожи и слизистых оболочек. В большинстве заражаются молодые люди в возрасте 15—29 лет.
Инфицирование в 50—80% случаев ведет к персистенции вируса, которая служит причиной хронического гепатита и его фатальных осложнений — цирроза и первичного рака печени. В относительном измерении их вероятность не очень велика 1, но вследствие масштабности заражения число таких больных значительно. Современные методы диагностики позволяют с высокой точностью выявлять HCV-инфекцию и следить за ее эволюцией. Это служит основой для превентивных мероприятий и антивирусной терапии.
Вирусология. Открытие вируса гепатита С явилось беспрецедентным событием в вирусологии: он был идентифицирован не как вирусная частица (вирион), а как геномная молекула, фрагмент которой удалось транслировать после клонирования ДНК-копии. Лишь недавно появились инвитровые системы, поддерживающие репликацию генома и даже сборку HCV-подобных частиц, однако до сих пор единственной моделью, наиболее полно воспроизводящей HCV-инфекцию, является заражение шимпанзе.
HCV классифицирован как единственный вид рода Hepacivirus семейства Flaviviridae, куда входят такие (наиболее родственные ему) вирусы, как вирус желтой лихорадки, вирус денге и вирус гепатита G. Это мелкий (30—38 нм в диаметре) РНК-содержащий оболочечный вирус. Геном представлен линейной одноцепочечной плюс-РНК (примерно 9,6 кбайт). Она кодирует единственный полипротеин (3011 аминокислот), который расщепляется клеточными и вирусными протеазами на 3 структурных и 7 неструктурных белков. Структурные белки входят в состав нуклеокапсида (С-белок, от англ. сore — cердцевина) и оболочки/суперкапсида (Е1 и Е2, от англ. еnvelope — оболочка). Неструктурные белки не включаются в вирион. Они участвуют в репликации вируса, выполняя функции различных ферментов (протеазы, РНК-зависимой РНК-полимеразы, геликазы) (табл. 3). Для неструктурных белков приняты обозначения NS1 (p7), NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (NS — от англ. nonstructural).
Таблица 3
Компоненты вируса гепатита С*
| Ген | Белок | Функция |
| С | р21/22 | Кор (нуклеокапсид) |
| Е1 | gp31 | Суперкапсид |
| Е2 | gp70 | Суперкапсид |
| NS1 | р7 | ? |
| NS2 | р23 | Протеаза |
| NS3 | p70 | Протеаза, геликаза |
| NS4 | р8 | Кофактор NS3 протеазы (NS4A) |
| NS5 | p68 | Кофактор репликативного комплекса (NS5A) |
| РНК-зависимая РНК-полимераза (NS5B) |
*Перечисление генов соответствует их 51®31 локализации; р — белки (от англ. protein), gp — гликопротеины (от англ. glycoproteins); цифры означают молекулярную массу (кДа). Функции р7 не известны; р7 может присоединяться к С-терминальной части Е2, определяя его изоформность.
На каждом из концов РНК имеется нетранслируемый участок — UTR (от англ. untranslated region; 329—341 нуклеотидов). UTR играют важную роль в репликации вируса, обеспечивая восприятие регуляторных клеточных сигналов. Наряду с неструктурными белками они являются потенциальными мишенями для антивирусной терапии.
Вариабельность. Для вируса гепатита С характерна высокая частота мутаций, связанных с ошибками в репликации РНК. По данным гомологии нуклеотидных последовательностей РНК предложено дифференцировать 6 основных генотипов и более сотни субтипов, обозначаемых латинскими буквами в порядке их открытия (1а, 1b, 2a, 2b, 2c, 3а и т.д.). Они неодинаково распространены в различных регионах Земного шара: некоторые — универсальны, другие циркулируют лишь в ограниченных географических зонах. В США и Западной Европе чаще встречаются субтипы 1а и 1b, за ним следуют субтипы 2 и 3. В России преобладает субтип 1b (50—80%). Для практических целей достаточно идентифицировать 5 наиболее распространенных субтипов — 1a, 1b, 2a, 2b и 3a.
Генетическая изменчивость HCV проявляется и по ходу инфекции. В зараженном организме вирус представлен популяцией близкородственных клонов с небольшими (1—2%) отличиями в структуре генома. Это так называемые квазивиды (англ. quasispecies). Они играют большую роль во взаимоотношениях с хозяином, обеспечивая уклонение от эффекторов иммунитета, расширение тканевого тропизма и повышение устойчивости к антивирусной терапии. Наиболее мутабельны области генома, кодирующие оболочечные белки, прежде всего Е2. Здесь находится один из двух гипервариабельных участков — HVR-1 (от англ. hypervariable region), который несет важную функциональную нагрузку, инициируя взаимодействие с клеточными рецепторами. Это делает его носителем протективных эпитопов, индуцирующих образование вируснейтрализующих антител. К сожалению, эффективность последних быстро падает, так как квазиспецифичность помогает вирусу ускользать от иммунного ответа — ускользающие мутанты (англ. escape mutants).
Эпидемиология. Источником заражения служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции. Основное значение имеют лица с бессимптомным и малосимптомным течением. Будучи глобальной инфекцией, гепатит С неодинаково распространен в различных регионах Земного шара. Это доказывают результаты обследования доноров крови, среди которых процент серопозитивности (наличие HCV-антител) колеблется от 0,01—0,05% (Северная Европа, северные регионы США, Канада) до 6,0—28,0% (Египет). В России показатели анти-HCV колеблются от 0,6% (северные регионы) до 3,0% (Южная Сибирь, Дальний Восток) и в среднем составляют 1,5%. Если учесть, что у 3 из 4 серопозитивных лиц имеется виремия, то носителями активной НCV-инфекции являются около 2 млн. жителей России. Для сравнения те же показатели для США составляют 1,8% и 2,7 млн.
Формально эпидемиология гепатита С достаточно проста: вирус передается в основном при контакте с зараженной кровью и ее продуктами. По ретроспективным оценкам анти-HCV обнаруживаются в большинстве образцов донорской крови, переливание которой осложнилось гепатитом. У гемофиликов, получавших в прошлом многократные инъекции антигемофильных препаратов, антитела к HCV выявляются в 50—80% случаев. Высокий процент инфицированности (в 20 раз и более выше, чем у здоровых) имеют больные на постоянном гемодиализе. Вероятность нозокомиального заражения работников здравоохранения от случайных уколов шприцевыми иглами после инъекций HCV-инфицированным больным по разным данным колеблется от 0 до 10%.