Содержание
Участие полового пути передачи сомнительно: существенного повышения TTV-инфицированности и генотипических параллелей в группах риска по заболеваниям, передаваемым половым путем, не установлено. Роль бытовых контактов тоже неубедительна, хотя присутствие вируса в слюне, носоглоточных секретах, коже и волосах допускает такую вероятность. Требует изучения и эпидемиологическая значимость TTV- и TTV-подобных вирусов, циркулирующих среди кур, свиней, коров и овец. Возможно, они не столько расширяют и без того огромный (человеческий) резервуар TTV, сколько содействуют эволюции вируса, создавая дополнительную площадку для образования рекомбинантных клонов. Так или иначе, но эпидемиологической основой TTV-инфекции служит активная персистенция, которая обеспечивает постоянное присутствие инфекционного вируса в крови и (обычно через вирусемию) в других субстратах.
Хроническая вирусемия отражает перманентное размножение TTV в организме. О тканях и типах клеток, где вирус проходит первичную репликацию, а затем персистирует, поддерживая вирусемию, можно сказать следующее. По аналогии с другими однонитевыми ДНК-вирусами следует ожидать, что главным источником репликативного TTV должны быть активно пролиферирующие клетки. Наиболее вероятным резервуаром являются гепатоциты. По крайней мере содержание вируса в биоптатах печени и желчи в 10—100 раз выше, чем в плазме и фекалиях.
Другим источником вируса могут быть лимфоидная ткань и костный мозг, точнее их митотически активные клетки. Если покоящиеся мононуклеары крови включают небольшое количество TTV-ДНК, то при стимуляции фитогемагглютинином они поддерживают репликацию и выделяют значительные количества TTV. Подобно гепатоцитам, клетки костного мозга содержат репликативные (двунитевые) формы TTV-ДНК. После гемотрансфузии TTV-ДНК появляется в крови через одну или несколько недель. Нередко вирус исчезает из циркуляции через несколько недель или лет, но известно и многолетнее (более 20 лет) носительство, позволяющее думать о пожизненной персистенции. Впрочем, и то и другое допускает альтернативное толкование: элиминация из крови не гарантирует удаления вируса из организма, а длительная вирусемия может быть (хотя и нечасто) результатом повторного заражения.
О факторах, содействующих стабилизации TTV-инфекции, можно рассуждать, пользуясь лишь общими представлениями о механизмах вирусной персистенции (см. «Болезнетворность вирусов»). Напомним, в частности, о высокой изменчивости вируса, которая по логике должна способствовать его ускользанию от эффекторов иммунитета. Зависимость от пролиферативной активности клеток может быть причиной того, что в организме в каждую единицу времени репликацию вируса поддерживает небольшая фракция потенциально чувствительных клеток, тогда как остальные (покоящиеся) клетки пребывают в состоянии непермиссивности, давая убежище латентному вирусу. Замечено, что генотипы плазменного TTV и TTV, ассоциированного с мононуклерами крови, не всегда совпадают. Это позволяет думать о компартментализации инфекции, известной для вирусов иммунодефицита человека и гепатита С. Механизмы TTV-вирогении (эписома или коинтеграт с клеточной ДНК) не известны. Попытки обнаружить интегративную форму TTV-генома в гепатоцеллюлярных карциномах и в клетках костного мозга больных лейкозами не увенчались успехом.
Интерес к TTV инициирован декларацией о его причастности к развитию гепатита. Однако взвешенный анализ скорее исключает такую возможность. Негативная позиция (это справедливо и для других претендентов на избирательную гепатотропность) базируется на следующих фактах:
- одинаковое распространение TTV-вирусемии среди больных криптогенным (ни А—Е) гепатитом и у лиц с иной патологией печени или без нее;
- одинаковый уровень сывороточных трансаминаз у лиц с позитивными и негативными показателями TTV-вирусемии;
- отсутствие корреляции между заражением TTV и развитием гепатита, а также между динамикой сывороточных трансаминаз и TTV-ДНК после гемотрансфузий;
- несоответствие между заражением TTV и степенью поражения печени у большинства больных гепатитами В и С;
- отсутствие корреляции между эффективностью лечения хронического гепатита В и С альфа-интерфероном (в сочетании с рибавирином или без него) и элиминацией TTV;
- отсутствие биохимических и гистологических признаков поражения печени у шимпанзе, естественно или искусственно зараженных TTV или TTV-подобными вирусами.
Но возможна и альтернатива. Нельзя, например, исключить участия TTV в этиологии преходящих нарушений печени, регистрируемых по уровню сывороточных трансаминаз. В ряде исследований приводятся данные об утяжеляющем действии TTV на течение гепатита С и фульминантного гепатита. Опираясь на подобные наблюдения и памятуя о способности TTV к репликации в гепатоцитах, можно допустить, что TTV, по крайней мере изредка, причастен к патологии печени. Но если это и так, то речь идет не о стратегии истинно гепатотропных (А—Е) вирусов (для них гепатоциты — единственная или главная патогенетически значимая мишень), а об осложнениях второго (или более глубокого) плана, которые возникают у небольшого числа инфицированных людей и не влекут за собой серьезных последствий. Нечто подобное известно для многих вирусов, лишенных направленной гепатотропности (вирусы кори, краснухи, энтеровирусы, аденовирусы, цитомегаловирус, вирус Эпстайна—Барр, энтеровирусы и др.). Следует помнить о возможной активации TTV другими вирусами, а также о масштабе вирусной нагрузки, т.е. о репликативной активности TTV.
Все сказанное дает основание рассуждать о TTV как о представителе нормальной микрофлоры человека, решившись, наконец, на позитивное переосмысление концепции о вирусах-комменсалах. Впрочем, о TTV продолжают говорить как о вирусе-сироте, которому еще не найдено места в патологии. В этой связи проводятся параллели с другими вирусами, патогенетическое признание которых состоялось спустя годы — вирусы ECHO, реовирусы (оба названия включает акроним «о» от англ. orphan — сирота), аденовирусы, парвовирус В19, вирус Эпстайна—Барр. Вспоминают о цирковирусах животных, способных наносить серьезный ущерб своим хозяевам. Генетическая неоднородность вируса, который может быть совокупностью близко родственных, но разных видов, создает почву для рассуждений о его патогенетической гетерогенности.
Все это интригует, но пока больше выглядит как стремление апологетов TTV выдать желаемое за действительное. Главное, что не подлежит сомнению — это открытие нового вируса с уникальными свойствами, в том числе с необычными взаимоотношениями с человеком. Это, несомненно, будет поддерживать интерес к TTV в ближайшие годы.
Вирусы SEN
Стремление установить природу этиологически неизвестных случаев ни А—Е-гепатита привело к открытию еще одной группы вирусов. Они получили предварительное название SEN-V, по имени больного, послужившего источником выделения. Это одноцепочечный безоболочечный ДНК-вирус, близкий к TTV, содержит около 3900 нуклеотидов, которые включают не менее 3 открытых рамок считывания; отличается генетической неоднородностью. Известно восемь генотипов (A—H), которые различаются примерно на 30% по последовательности ДНК; у человека встречаются два основных варианта — SEN-V-D и SEN-V-H.
Название подчеркивает осторожность нынешних подходов к утверждению значимости новых вирусов в развитии гепатитов. Оказалось, что подобно TTV и HGV SEN-вирус может долго и без каких-либо очевидных последствий находиться в организме человека. Связать его персистенцию с острыми или хроническими заболеваниями печени не удалось, хотя есть данные о том, что он чаще выделяется от больных с посттрансфузионной печеночной патологией. Впрочем, и здесь все не ясно: некоторые авторы склоняются к возможности заражения SEN-V непарентеральным путем. Общий вывод сводится к тому, что SEN-V не играет роли в патогенезе заболеваний печени и может бессимптомно присутствовать у здоровых доноров и больных с непеченочной патологией.