Содержание
Основную группу риска составляют лица, употребляющие парентеральные наркотики. Они играют ведущую роль в современной эпидемиологии гепатита С, определяя неодинаковую интенсивность эпидемического процесса в разных возрастно-половых и социальных категориях. Это происходит благодаря многократному использованию контаминированных вируссодержащей кровью игл и шприцев для внутривенного введения психотропных препаратов.
В 20—40% случаев причины заражения HCV остаются нераскрытыми, по крайней мере их не удается связать с известными факторами риска. Это говорит о возможности распространения вируса иными путями. Один из активно обсуждающихся механизмов — половые контакты. Такая возможность реальна, но маловероятна. Среди постоянных половых партнеров, один из которых хронически инфицирован HCV, риск заражения не превышает 1% в год. Некоторые авторы вообще отрицают присутствие вируса в семенной жидкости и вагинальном секрете, хотя это и не исключает половой передачи. Заражение может быть результатом мобилизации циркулирующего вируса через микротравмы слизистых оболочек при половом акте.
HCV содержится в слюне, но его концентрация скорее всего недостаточна для заражения.
Передача HCV от матерей — тоже редкое явление: вероятность контаминации плода и новорожденного инфицированными женщинами составляет 1—5%. Вирус, полученный в перинатальном периоде, длительно персистирует без сероконверсии (толерантность!); антитела могут появиться лишь в зрелом возрасте.
Пробелы в представлениях о естественном компоненте эпидемического процесса вынуждают говорить о криптогенной HCV-инфекции с неустановленным эпидемиологическим анамнезом (отсутствие факторов риска).
Патология. Большинство сведений о взаимоотношениях HCV с человеком получено из наблюдений за посттрансфузионным гепатитом, когда можно точно установить сроки заражения (рис. 5).
Обычно (более 70% случаев) инфицирование протекает бессимптомно или в стертой форме. Желтуха возникает у 10—30% больных, уровень сывороточных трансаминаз часто не меняется. Инкубационный период острого гепатита С (время от переливания крови до первого подъема сывороточных трансаминаз) составляет 6—8 нед, с колебаниями от 2 до 26 нед. Среди причин столь высокой вариабельности могут быть неодинаковое количество инфекта и особенности вируса, влияющие на его вирулентность. Клиническое и вирусологическое выздоровление (элиминация вируса из организма) наблюдается у 20—50% инфицированных. В остальных случаях формируется персистентная инфекция, которая лежит в основе хронического гепатита и его осложнений.
Критерием хронизации принято считать HCV-виремию продолжительностью более 6 мес. В большинстве случаев (70—80%) HCV-персистенция протекает при слабовыраженном поражении печени (латентное течение); отдаленный исход не известен и скорее всего благополучен, по крайней мере на ближайшие 20—30 лет. Это чаще наблюдается у женщин и при заражении в молодом возрасте. В остальных случаях (10—30%) хронический гепатит обретает агрессивный характер и в течение 10—20 лет завершается циррозом. У 20—30% таких больных со временем развивается рак печени. Реализации HCV-агрессивности способствуют следующие факторы: мужской пол, заражение в старшем возрасте (особенно после 50 лет), злоупотребление алкоголем, коинфицирование вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ-1) и гепатита В. Значение HCV-генотипа не доказано. В частности, принадлежность к генотипу 1, с которым связана повышенная резистентность к антивирусной терапии, не имеет прогностического значения. Спонтанная элиминация вируса маловероятна.
Кроме гепатита при хронической HCV-инфекции возможны другие, внепеченочные осложнения. Они часто ассоциированы с аутоиммунными реакциями, отражая способность вируса к репликации в лимфоидной ткани, прежде всего в В-лимфоцитах. Большинство внепеченочных симптомов связано с продукцией криоглобулинов, обладающих свойствами ревматоидных факторов. Они обнаруживаются у половины лиц, инфицированных HCV, причем криопреципитаты обычно содержат HCV-антигены и анти-HCV-антитела. В 10—15% случаев развивается клиническая картина смешанной криоглобулинемии. Симптомы (слабость, артралгии, пурпура) формируются на основе васкулита. Наиболее тяжелые случаи протекают с поражением почек (мембранопролиферативный гломерулонефрит) и нервной ткани (периферические нервы, головной мозг). Сходным способом (синтез аутоантител, продукция иммунных комплексов) HСV включается в патогенез других, в том числе лимфопролиферативных заболеваний. Это дает право говорить о том, что хроническую HBV-инфекцию следует рассматривать не только как заболевание печени, но как системный процесс, в котором ведущую роль играет тканевой тропизм возбудителя.
Патогенез. Патогенетическая стратегия вируса гепатита С сводится к персистенции. Только закрепившись и поддерживая свою репликацию в организме, он представляет реальную опасность.
Для рецепции и эндоцитоза требуется взаимодействие между оболочечными (Е1 и Е2) белками вируса и мембранными молекулами (рецепторами) клеток. Центральная роль принадлежит связке CD81—Е2. Набор дополнительных рецепторов и лигандных Е1/Е2-сайтов может быть неодинаковым для гепатоцитов и других клеток, способных поддерживать репликацию HCV. Не исключено и то, что HCV-квазивиды отличаются по тканевому тропизму, используя особенности клеточных рецепторов.
Длительное пребывание HCV в организме определяется его способностью выживать в условиях достаточно напряженного и разнообразного иммунного ответа. Антитела не защищают от HCV-персистенции и не обеспечивают надежного иммунитета против реинфекции. Скорее всего, это связано с антигенной вариабельностью (даже гипервариабельностью) оболочечных белков, благодаря которой минорные (т.е. по началу немногочисленные) иммунорезистентные вирусные клоны ускользают от нейтрализующих антител, обретая лидерство в патологическом процессе. Замечено, что вируснейтрализующие антитела, продуцируемые в раннем периоде хронического гепатита, не эффективны против HCV-изолятов, полученных от тех же больных в более поздние сроки. Имеет значение и то, что многие HCV-вирионы ассоциированы с сывороточными липопротеинами (b-липопротеины низкой и очень низкой плотности), которые экранируют вирусные антигены, защищая HCV от антител. Одновременно это создает условия для дополнительного взаимодействия вирионов с клетками — через рецепторы для липопротеинов низкой плотности.
Не всегда результативны и эффекторы Т-клеточного иммунитета. Несмотря на то, что структурные и неструктурные HCV-белки содержат множество Т-эпитопов, выступающих в качестве мишеней для хелперных (CD4+) и цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов, Т-зависимая элиминация вируса часто бывает неполной. Кроме антигенной вариабельности, имеют значение сродство пептидов к презентирующим их молекулам HLA, сокращение внутриклеточного пула вируса до уровня, не воспринимаемого Т-лимфоцитами, вирусиндуцированное ослабление экспрессии HLA на инфицированных клетках, а также клональная анергия Т-лимфоцитов, связанная с действием так называемых антагонистических Т-эпитопных вирусов-мутантов. Все эти механизмы, которые широко обсуждаются в связи с феноменом вирусной персистенции, повышают устойчивость HCV к эффекторам иммунитета, содействуя стабилизации инфекции в организме.
Еще один механизм, способствующий выживанию HCV, связан с его антиинтерфероновой активностью. Это, в частности, объясняется блокадой клеточной протеинкиназы, которая обеспечивает один из антивирусных эффектов интерферона — опережающее подавление синтеза вирусных белков за счет торможения фактора элонгации-2. Участок NS5A, ответственный за этот эффект, неодинаково активен у различных генотипов вируса, определяя разную степень рефрактерности к антивирусной терапии. В наибольшей степени это выражено для штаммов генотипа.
Персистенции HCV содействуют внепеченочные резервуары инфекции, прежде всего в лимфоидной ткани. Вирус находит здесь не только пассивное убежище. Это дополнительная зона реализации его агрессивного потенциала. Подвергаясь репликации, вирус вызывает функциональные перекосы лимфоцитов, которые ведут к развитию заболеваний иммунной системы (см. выше) и ослабляют ее вирусэлиминирующий потенциал. Это, в частности, зависит от нарушения баланса регуляторных цитокинов. Преобладание Th2-цитокинов при остром НCV-гепатите ассоциируется с ослаблением эффекторного звена Т-клеточного иммунитета, содействуя вирусной персистенции и хронизации инфекции. Напротив, доминирование Th1-цитокинов коррелирует с тенденцией к выздоровлению и элиминацией возбудителя.