Содержание
Несмотря на очевидную логику, механизм действия пробиотиков остается неясным. Прежде всего не известно, насколько активно они ведут себя в кишечнике, а следовательно, в какой степени проявляют свои полезные свойства, по которым их отбирают in vitro. По крайней мере, после прекращения поддерживающей терапии искусственно введенные штаммы быстро исчезают из кишечника и замещаются случайной микрофлорой. Вызывает удивление, что хвалебным отзывам об эффективности препаратов, приготовленных на основе живых бифидобактерий, предшествовал не меньший восторг от применения кишечной палочки (мутафлор A. Nissle и колибактерин Л.Г. Перетца), хотя по количественному содержанию в нормальной микрофлоре они значительно уступают анаэробам. То же самое можно сказать о лактобактерине, который высоко ценился еще И.И. Мечниковым и его последователями. Кстати, выбор пробиотика на основании данных бактериологического анализа (например, назначение бифидумбактерина при дефиците бифидобактерий, а лактобактерина при недостатке лактобацилл) — не более чем иллюзия. Опыт показывает, что клиническая эффективность не коррелирует с подобной логикой. То же самое справедливо для пробиотика Saccharomyces boulardii и препаратов, в состав которых входят аэробные спорообразующие бактерии, не являющиеся представителями нормальной микрофлоры кишечника — бактисубтил (Bacillus spp.) и споробактерин (B. subtilis). Попытки объяснить их положительное влияние на кишечный эубиоз только начинаются и уж никак не связаны с заместительным эффектом.
Благотворное влияние продуктов молочнокислого брожения при заболеваниях кишечника известно с незапамятных времен, и с этой точки зрения эффект молочных продуктов, заквашенных бифидобактериями и лактобациллами, не является неожиданностью. Вопрос лишь в том, в какой степени это бактериотерапия (т.е. эффект живых бактерий, искусственно трансплантируемых в кишечник), а в какой — диетотерапия (т.е. действие комплекса преформированных полезных факторов). Кстати, еще до И.И. Мечникова увлекались молочной кислотой все с тем же «великолепным результатом». Истина, по-видимому, в том, что лечить надо прежде кишечник, а уже потом его микрофлору, исходя из принципа, что дисбактериоз — болезнь организма, а не микрофлоры, и как вторичное явление спонтанно обратим. Впрочем, так фактически и поступают: бактериотерапия входит в комплекс лечебных мероприятий, и отыскать первичные и последующие звенья в этой комплексности столь же непросто, как и в механизмах (символах?!) самого патологического процесса. Патология кишечника предрасполагает к нарушениям микрофлоры, а они в свою очередь могут негативно влиять на функции кишечника, от которых зависит норма микробиоценоза.
Патогенетическое лидерство в реализации этого порочного круга принадлежит оппортунистическим инфекциям, которые возникают при активации эндогенных бактерий или развиваются при экзогенном инфицировании. Примерами являются клостридиальный (C. difficile) колит и кандидомикоз. Значение других «дисбактериозных» бактерий (золотистый стафилококк, атипичные эшерихии, протей и другие энтеробактерии, синегнойная палочка) менее очевидно, хотя часто и воспринимается как аксиома. В подобных случаях в лечебные схемы вводятся антимикробные химиопрепараты, и терапия становится, по сути, этиотропной, т.е. дисбактериоз лечат как инфекционное заболевание. Этому трудно отказать в логике за единственным исключением: специфичность антимикробных средств относительна и попутно неизбежно страдает резидентная микрофлора. Такая тактика не отвечает принципам лечения дисбиотических состояний и должна быть ограничена жизненными показаниями (например, тяжелые формы клостридиального колита) или, по крайней мере, ситуациями, где патогенетическая значимость инфекции достаточно обоснована (например, синдром контаминации тонкого кишечника). Дисбактериоз — понятие микробиологическое, и требуется серьезно подумать, прежде чем проецировать его на клинику. Это, в частности, относится к диагнозам типа «протейный», «стафилококковый», «клебсиеллезный» и другие дисбактериозы. Они имеют сомнительное значение и не должны вызывать чрезмерных опасений, настраивая врачей на немедленную этиотропную терапию (не путать с острыми кишечными инфекциями, где роль энтеропатогенных штаммов тех же видов бактерий вполне доказуема).
Следует сказать об еще одной иллюзии, которая внешне выглядит как блестящая антибактериальная стратегия. Речь идет о фаготерапии, нацеленной на уничтожение в кишечнике протея, клебсиелл, синегнойной палочки, стафилококка, атипичных эшерихий. Обладая селективным (клональным) бактерицидным эффектом, бактериофаги идеально отвечают критерию П. Эрлиха о «волшебной пуле». Казалось, открытие фагов сулит блестящую перспективу для борьбы с инфекционными заболеваниями, тем более что (как нередко бывает) первые результаты выглядели блестяще. Но вскоре пришло разочарование: фаготерапия и фагопрофилактика не оправдали возлагавшихся на них надежд. В этом есть биологические причины (слишком узкая специфичность фагов, быстрое появление фагорезистентных штаммов), которые в принципе можно преодолеть, располагая достаточно большой коллекцией фагов и адаптируя их к выделяемым культурам. Но есть и возражения технического характера. Например, фаги плохо сорбируются бактериями в коллоидной среде, так что трудно представить возможность реализации их бактерицидности в толстом кишечнике, где бактерии окутаны слизью и перемешаны с фекальными массами. Проблемой является доставка фагов к месту назначения. В частности, практикуемое введение препаратов при помощи клизмы не обеспечивает поступления фагов в проксимальные отделы толстого кишечника, где может быть локализован основной дисбиотический процесс. Еще наивнее выглядит введение фагов в виде ректальных свечей. Словом, даже блестящая активность фага in vitro не гарантирует его эффективности при введении в организм.
В этой связи отметим удивительные (лучше сказать — странные) работы, где сообщалось об эффективности парентерального введения фагов для лечения очаговых пиогенных процессов (их было немало в прошлом). Не понятно, как авторы представляли себе маршрут фагов до их потенциальной мишени после такого рода инстилляций. Совершенно очевидно, что они должны были элиминироваться механизмами, обеспечивающими клиренс тканевой жидкости и крови от чужеродного материала, тем более, что при повторных инъекциях фаги, являясь отличными антигенами, нейтрализуются антителами.
Забывалось (и забывается) то, что коммерческие фаги представляют собой взвесь фаговых частиц в белково-пептонных средах с примесью значительного количества продуктов (в том числе биологически активных), образующихся при фагозависимом лизисе бактерий. Более того, фаги составляют лишь небольшую часть этого сложного комплекса. Отсюда введение такого рода препаратов следует рассматривать не только как инстилляцию самого фага, но прежде всего как введение чужеродного белка и бактериальных адъювантов, т.е. по сути как воскрешение почти забытой (но некогда популярной) протеинотерапии и повторение тактики биостимуляции, основанной на использовании производных бактерий типа липополисахаридов (пирогенал, продигиозан), пептидогликанов и пр. Именно неспецифическим потенцированием резистентности организма можно объяснить удачи парентеральной фаготерапии хронических пиогенных инфекций (кстати, многие авторы отмечали осложнения, характерные для введения чужеродного белка и бактериальных биостимуляторов — лихорадку, воспалительные отеки и пр.). Фаги предложено использовать для орошения ран с целью профилактики и лечения септических инфекций. В этом случае также не учитывается возможность неспецифического эффекта, а именно воспалительной реакции в ответ на инстилляцию чужеродного белка.
Не исключено, что элементы неспецифического флогогенного эффекта имеют место и при пероральной бактериотерапии. В данном случае одномоментно вводятся огромные дозировки бактерий, с которыми организм никогда не сталкивается в естественных условиях. Если учесть перманентное воспаление, в котором находится слизистая оболочка тонкого кишечника, можно представить, что столкновение с искусственно введенными бактериальными продуктами вызовет реакцию эффекторов воспаления и иммунитета с высвобождением медиаторов широкого спектра местного и общего действия.