Патогенетическая микробиология

Примером модулинов являются ЛПС-эндотоксины. В патогенезе эндотоксиновой интоксикации задействовано множество мишеней, но центральным звеном являются макрофаги, с которых начинается каскад ЛПС-инициируемых реакций. Напрямую ЛПС-эндотоксины слабо стимулируют фагоциты, но их активность возрастает при взаимодействии с ЛПС-связывающими белками плазмы. Главный из них принадлежит к семейству острофазовых белков и после взаимодействия с липидным фрагментом ЛПС воспринимается рецепторами CD14, которые сами не способны транслировать данный сигнал на эффекторный аппарат клетки, но добиваются этого при помощи ассоциированного с ними TLR-4. Макрофаги начинают секретировать цитокины, возбуждающие реакции новых мишеней, из которых складывается патогенез эндотоксинемии (см. «Сепсис»).

К категории модулинов принадлежат и суперантигены, о которых говорилось выше. Они действуют главным образом через иммунные рецепторы Т-лимфоцитов, минуя их эпитопную специфичность. Это вызывает поликлональную (неспецифическую) стимуляцию лимфоцитов, способствуя гиперсекреции цитокинов, которые включаются в патогенез интоксикации, а иногда и определяют ее основное содержание.

Иммунология токсинов

Все токсины — отличные иммуногены, но протективность антител лучше всего выражена в реакциях с экзотоксинами. Нейтрализовать эндотоксины труднее, возможно потому, что антигенные и токсические свойства ЛПС связаны с разными участками молекулы. В отличие от эндотоксинов, экзотоксины легко поддаются обезвреживанию без потери иммуногенности (например, формалином) и могут быть использованы в качестве вакцинных препаратов — анатоксинов. Однако антитела нейтрализуют только свободные токсины и бессильны против их каталитически активных фрагментов, проникших в клетку. Этим, в частности, объясняется малая эффективность антитоксических сывороток (антитоксинов) в лечении столбняка и ботулизма. Требуется опережающий иммунный ответ, который может быть получен лишь в условиях анамнестической (ревакцинальной) реакции.

Опосредованная болезнетворность

Микроб — ничто, субстрат — все. Согласно легенде, эти слова, подчеркивающие значимость реакций хозяина во взаимоотношениях с микроорганизмами, принадлежат Л.Пастеру. Действительно, бактерии, попадая в организм, не остаются незамеченными, вызывая реакции врожденного и адаптивного иммунитета. Это великолепно просматривается в концепции о модулинах, которые, причиняя функциональное повреждение, являются одним из факторов, способствующих воспалению в зоне внедрения возбудителя.

Исходно нацеленное на борьбу с инфектом, воспаление нередко становится патогенетической доминантой процесса, требуя лечебного вмешательства. Так, в частности, обстоит дело с заболеваниями пищеварительного, дыхательного и урогенитального трактов, которые до основной патологии начинаются с адгезии бактерий на эпителиальных клетках и быстрого выделения ими флогогенных медиаторов, прежде всего цитокинов/хемокинов. Мысль о приоритете контактной болезнетворности перед такими традиционными представлениями об эпителиотропной пиогенности, как инвазия и цитодеструктивность, имеет серьезные основания.

Что касается специфического воспаления, которое следует за иммунологической реакцией на микробные антигены, то бактериологии известен туберкулез и ряд других инфекций, формирующихся на основе иммунопатогенетических процессов (см. «Туберкулез»).

Персистенция

Длительное сожительство бактерий с хозяином — широко распространенное явление. Достаточно напомнить об огромном количестве бактериальных видов, составляющих нормальную микрофлору (см. «Нормальная микрофлора и дисбактериоз»). Но бессимптомное носительство возможно и для патогенных бактерий. Принципиально, что оно протекает на фоне приобретенного иммунитета, эффекторы которого оказываются бессильны против утвердившегося инфекта. Еще удивительнее, что для некоторых бактерий персистенция — патогенетическая норма, определяющая сущность инфекционного процесса (микобактерии, трепонемы, бруцеллы, гонококк, хламидии). Это означает, что возбудитель располагает механизмами, которые обеспечивают его выживание и даже агрессивность в условиях иммунитетного пресса.

Как уже говорилось, в ряде случаев патогенетически значимая персистенция поддерживается за счет паразитирования внутри макрофагов. Заражение эпителиоцитов, которым определяется патогенез некоторых бактериальных инфекций, не обеспечивает долгосрочного убежища, так как эпителиальные клетки быстро гибнут, возбуждая острую воспалительную реакцию.

Антигенная мимикрия. Немало спекуляций построено на феномене эпитопной идентичности антигенов бактерий и хозяина. С одной стороны, это формальный повод для ослабления иммунного ответа (антигенное родство снижает чужеродность инфекционного агента), с другой — прецедент для аутоиммунной агрессии (частичная общность эпитопов не спасает от реакции на антиген). Ни то, ни другое реально не доказано. Значение антигенной мимикрии для персистенции возможно лишь в тех случаях, когда родство затрагивает протективные антигены, но такие примеры отсутствуют.

Антигенная изменчивость. Более важной представляется изменчивость антигенов, которая защищает возбудителя от взаимодействия с преформированными антителами. Генетическая природа этого феномена лучше всего изучена для пилей гонококка, выполняющих функции адгезинов и антифагоцитарных факторов. В структуре белка, образующего пили, имеются гипервариабельные участки, которые определяют антигенные особенности гонококковых клонов. Это связано со случайной перетасовкой фрагментов ДНК, из которых складываются финальные гены пилей. Благодаря этому каждый штамм может стать родоначальником множества клонов, непохожих друг на друга по протективным антигенам. Селекция иммунорезистентных клонов является одной из причин стабилизации хронического гонорейного процесса. Интересно, что сходный механизм лежит в основе структурной вариабельности антигенсвязывающих доменов иммуноглобулинов, определяющий уникальную специфичность антител.

Изменение антигенной структуры поверхностных белков возможно в результате фенотипически значимых переключений генотипа, известных как фазовые вариации. В этом случае бактерии обладают регулятором транскрипции, который ответственен за включение одной группы генов и выключение других групп. Это тоже совершается стихийно, но возникающие антигенные варианты используются для ускользания от преформированных антител. Механизм фазовой изменчивости выражен у сальмонелл, возбудителя коклюша, нейссерий.

Есть и более простой способ уклонения от эффекторов иммунитета. Некоторые бактерии фиксируют на своей поверхности белки хозяина, прикрывая ими собственные антигены. Мы уже говорили о фибриновой псевдокапсуле стафилококка. Нечто подобное образует возбудитель сифилиса, сорбируя b-2-микроглобулин и/или тканевой мукополисахарид. Хорошо известна бактериотропность фибронектина (например, в отношении стафилококков и трепонем), но ее влияние на взаимоотношения с хозяином остается неясным.

L-формы. Все бактерии, за исключением микоплазм, обладают жесткой оболочкой (клеточной стенкой), которая, подобно покрышке надувного мяча, окружает цитопласт, придавая клеткам определенную форму. У большинства бактерий механическая прочность клеточной стенки зависит от ее главного структурного компонента — пептидогликана, или муреина (см. «Антибиотики»). Он выдерживает большое осмотическое давление (у грамположительных бактерий до 30 атм), стремящееся разорвать хрупкую плазматическую мембрану изнутри. Повреждение пептидогликана (например, лизоцимом) или нарушение его синтеза (бета-лактамные антибиотики) ведет к гибели бактерий, и, казалось бы, не требует комментария.

Но дело обстоит сложнее, так как некоторые из бактериальных клеток не только выживают без стенки (протопласты, сферопласты), но и сохраняют способность к размножению. Они получили название «L-форм» в честь Дж. Листера (первое описание L-форм сделано E. Klieneberger в 1936 г. в институте им. Листера, Англия). E. Klieneberger обнаружила их в культуре Streptobacillus moniliformis (возбудитель лихорадки крысиных укусов), расценив как неизвестный ранее симбионт бактерий. После того, как L.Dienes удалось вернуть L-колонии в обычную форму, стало ясно, что речь идет не о новой группе микроорганизмов, а о своеобразной изменчивости бактерий, связанной с полной или частичной потерей клеточной стенки. Интерес к этому явлению породил множество исследований, нацеленных на выяснение биологической (в том числе патогенетической) сущности феномена L-трансформации. Пик этих исследований приходится на 1960—1980 гг.

Кроме возможности обратной трансформации (реверсии) в бактериальные формы, в поддержку болезнетворности L-форм приводились факты о сохранении у них функции экзо- и эндотоксинообразования, способности продуцировать ферменты патогенности, повышенной резистентности к антибиотикам (они нечувствительны к бета-лактамным антибиотикам), антителам и комплементу (за счет утраты многих поверхностных антигенов). Много внимания уделяется персистенции L-форм, которая способствует длительному выживанию ряда патогенных бактерий в организме человека и животных (туберкулезная палочка, стрептококки, гонококки, листерии, бруцеллы, трепонемы и пр.). В этом видится экологический аспект проблемы — сохранение паразитарных бактерий в природе за счет пусть болезненной для них (патологической), но все-таки поддерживающей жизнь адаптации.