Содержание
Болезнетворность — многофакторный признак. Это логично, если учесть многоликость защитных механизмов, которые обязан преодолеть инфекционный агент, претендующий на агрессию. Из базисных факторов, определяющих болезнетворность, выделим следующие:
- способность к адгезии/колонизации зоны первичного инфицирования (входных ворот инфекции);
- способность к инвазии, т.е. к выходу за пределы зоны первичной колонизации;
- устойчивость во внешней среде и способность к распространению;
- токсигенность;
- способность к персистенции.
Адгезия/колонизация
Колонизация означает закрепление и последующее размножение бактерий в зоне инфицирования. Для инфекций, которые начинаются со слизистых оболочек (их большинство), первым и необходимым этапом является преодоление колонизационной резистентности мукозального тракта.
Процесс начинается с адгезии, основанной на избирательном взаимодействии бактерий с рецепторами эпителиоцитов и/или покрывающим их слоем слизи (муцинами). Некоторые бактерии активно готовят участки для закрепления, обнажая клеточные рецепторы (например, при помощи нейраминидазы), пользуются вирусиндуцированной и/или цитокининдуцированной экспрессией эпителиальных рецепторов, дефектами в эпителиальном покрове, сорбируются на других бактериях, ранее обосновавшихся в данном биотопе, или взаимодействуют с растворимыми белками (например, фибронектином, витронектином), опосредуя через них закрепление на клеточных рецепторах и в соединительнотканном матриксе.
Спектр бактериальных адгезинов обширен, что определяет поливалентность феномена даже в масштабе одного вида. У грамотрицательных бактерий в нем участвуют микроворсинки (пили), белки и липополисахариды наружной мембраны, у грамположительных — белки клеточной стенки, липотейхоевые кислоты; у капсульных бактерий в адгезию включаются капсульные полисахариды. Большинство наблюдений сделано в клеточных культурах и весьма условно отражают поведение бактерий в реальных ситуациях. Однако сам факт патогенетически значимой адгезии не вызывает сомнений. В таких случаях она выходит за рамки чисто физического феномена, являясь одним из факторов экологически значимой детерминации вирулентности (см. ниже).
Уместно говорить о контактной болезнетворности, включая сюда изменения клеток, инициируемые микробной адгезией. В ее реализации участвуют два основных механизма:
1) медиаторные сигналы, запускаемые через клеточные рецепторы, ангажируемые бактериальными лигандами (адгезинами);
2) действие бактериальных белков, инъецируемых внутрь клетки (отсюда — инъекционные токсины).
В обоих случаях происходит перестройка внутриклеточного гомеостаза (через активацию сигнальных каналов клетки-хозяина), выгодная возбудителю.
Широко распространены извращения цитоскелета, ведущие к индуцированному фагоцитозу и макропиноцитозу. Это обеспечивает проникновение бактерий в нефагоцитирующие клетки, в частности эпителиоциты и эндотелиоциты. За поглощением может последовать трансцитоз (т.е. прохождение эпителиального барьера) и распространение возбудителя на соседние клетки. Так ведут себя шигеллы, сальмонеллы, йерсинии, менингококки, гонококки и др.
Поразительной изобретательностью обладают шигеллы, листерии и риккетсии. Оказавшись внутри клеток, они используют актин для построения псевдожгутика, получая возможность для активного передвижения внутри и между клеток.
Функциональная перестройка клеток, контактирующих с бактериями и их продуктами, может сопровождаться секрецией провоспалительных цитокинов и других флогогенных медиаторов. Это предрасполагает к развитию пиогенных воспалительных реакций (без классического бактериального повреждения). Такой механизм входит в патогенетический потенциал ряда бактерий, инфицирующих слизистые оболочки (уропатогенные эшерихии, гонококк и др.).
Адгезия создает предпосылки для размножения бактерий. Чтобы добиться этого, они должны выстоять против биоцидных и биостатических факторов, которые в разных количествах и сочетаниях представлены в секретах мукозального тракта. Среди паразитов слизистых оболочек распространена способность к продукции IgA-протеаз, которые расщепляют IgA-антитела, лишая их антиадгезивного эффекта. Многие бактерии нейтрализуют лизоцим, инактивируют оксиданты и другие потенциально вредные начала, продуцируют сидерофоры, конкурируя с лактоферрином за ионы железа. Удивительной стойкостью, например, обладает Helicobacter pylori: он активно персистирует в желудке, нейтрализуя вокруг себя кислую среду благодаря высокой уреазной активности.
Для питания хозяином предоставляются широкие возможности, хотя за реализацию некоторых из них бактериям приходится бороться. Один из базисных механизмов — конкуренция за железо. Его отсутствие гибельно для бактерий, поскольку блокируется построение окислительно-восстановительных ферментов.
Ионы железа прочно связаны с белками хозяина, например с ферритином, трансферрином, лактоферрином и гемоглобином. Бактерии пользуются разными (часто несколькими) способами, чтобы обеспечить себя этим важнейшим фактором роста. Они отнимают железо у железосвязывающих белков, «вылавливая» их при помощи поверхностных рецепторов (например, трансферриновые и лактоферриновые рецепторы менингококка, гонококка и палочки инфлюэнцы, связывание гемоглобина холерным вибрионом); продуцируют белки (сидерофоры), конкурирующие за свободное железо с белками хозяина (вибриобактин холерного вибриона, пиовердин и пиохетин синегнойной палочки, сидерофоры кишечной палочки, шигелл, сальмонелл); высвобождают связанное железо путем протеолиза с его последующей фиксацией сидерофорами (синегнойная палочка).
Инвазия
Внутриэпителиальная инвазия. Колонизация слизистых оболочек не всегда ограничивается их поверхностью. Патогенность ряда бактерий связана с проникновением (пенетрацией) в эпителиальные клетки, где они размножаются, вызывая повреждение (шигеллы, йерсинии, гонококк, хламидии и др.).
Способность к пенетрации определяется особыми факторами, среди которых лучше всего охарактеризованы так называемые инвазины. Это адгезины бактерий, которые, взаимодействуя с рецепторами клеток (интегринами), запускают внутриклеточные сигналы, индуцирующие поглощение бактерий. По сути, это вариант контактной болезнетворности, о которой говорилось выше. На модели йерсиний (Y. pseudotuberculоsis) удалось идентифицировать ген инвазина, передав этот признак непенетрирующему штамму кишечной палочки.
Субэпителиальная инвазия. Нередко болезнетворность проявляется после размножения бактерий в субэпителиальных тканях. Фактически это та же колонизация, но уже иных тканей и в иных условиях.
Разные бактерии неодинаково решают проблему прохождения через внешние покровы. Многие из них, особенно бактерии-оппортунисты, неспособны к обильной колонизации и активной пенетрации слизистых оболочек и кожи. Для этого они пользуются пассивной инвазией, проникая через повреждения эпителия, например после травматичных врачебных процедур (абиогенная трансмиссия).
Пассивная инвазия — практически единственный способ преодоления кожного барьера, так как неповрежденный эпидермис непроницаем для большинства бактерий. Кроме микротравм и инородных тел микробы научились использовать кровососущих насекомых — биогенная трансмиссия. Вариантом пассивной (точнее, спровоцированной) инвазии являются вторичные инфекции, которые развиваются на фоне вирусных поражений эпителия (например, бактериальные пневмонии при гриппе) или осложняют другие (первичные) бактериальные инфекции (например, коклюш, гонорею).
Активная инвазия характерна для возбудителей ряда мукозальных инфекций. С этой целью некоторые из них используют особые М-клетки, покрывающие лимфоидные фолликулы. Они были впервые обнаружены над пейеровыми бляшками и получили свое название из-за особенностей мембраны (отсутствие щеточной каймы и тонкий слой гликокаликса). Избирательность их локализации объясняется тем, что дифференцировка М-клеток из стволовых клеток эпителия возбуждается цитокинами лимфоидных фолликулов. Лишенные лизосомальных протеаз, М-клетки являются удачным объектом для трансцитоза нативных макромолекул и бактерий в субэпителиальную ткань. Кроме тонкого и толстого кишечника М-клетки обнаружены в эпителиальном покрове миндалин, аденоидов и респираторного тракта.
Внутриэпителиальная инвазия и трансцитоз являются импульсом, побуждающим эпителиальные клетки к секреции цитокинов (хемокинов), вызывающих воспаление — начало патологического процесса.
Оказавшись во внутренней среде (в нашем контексте — под эпителиальным покровом), возбудители сталкиваются с еще более сложным набором факторов и механизмов иммунитета.
При стабилизации и начавшемся размножении бактерий главным антиинвазивным механизмом служит воспалительная реакция, которая обеспечивает мобилизацию и взаимодействие многих иммунитетных ресурсов. Центральным эффектором, нацеленным на уничтожение «вредных деятелей», являются фагоциты, действующие в содружестве с гуморальными факторами — хемоаттрактантами и опсонинами (см. «Механизмы противоинфекционного иммунитета»).
Отсюда первоочередная задача бактерий — задержать или ослабить фагоцитарную реакцию. Неслучайно врожденные дефекты нейтрофилов и ассистирующих им факторов (комплемента, иммуноглобулинов) чреваты серьезными осложнениями.