Содержание
Просматривается и тенденция к расширению классической концепции о медленных инфекциях. По логике к ним могут быть отнесены не только дегенеративные изменения ЦНС, но и ряд других заболеваний, вирусная (или вирусоподобная) природа которых доказана или может быть установлена в будущем. Например, медленной инфекцией можно считать СПИД (это относится не только к ВИЧ-индуцированному поражению ЦНС), хронический гепатит В и С, ретровирусный Т-клеточный лейкоз. В опытах на животных обнаружено влияние вирусной персистенции на функции эндокринных желез (карликовость, диабет), подозревается участие вирусов в развитии атеросклероза и аутоиммунных заболеваний. Здесь кроме новых герпесвирусов большой интерес вызывают эндогенные ретровирусы, которые обнаружены в различных тканях, включая плаценту. Наиболее одержимые сторонники патогенетически значимой персистенции вирусов связывают с ней развитие опухолей и даже старение организма. Что ж, и наука нуждается в интригах.
Воспаление и инфекционный процесс
Существенный и первичный элемент воспаления состоит в реакции фагоцитов против вредных деятелей.
И.И. Мечников
- Воспалительная реакция: сано- и патогенез.
- Первичная и вторичная альтерация.
- Фагоциты в сетевых механизмах воспаления.
- Завершенное и незавершенное воспаление.
- Факторы транскрипции в регуляции воспалительных реакций.
- NF-kB и взаимоотношения с флогогенными стимулами.
- NF-kB в противовоспалительной терапии.
- Эффекторы воспаления и управление здоровьем.
Диалектика воспаления
Учение о воспалении возникло на основе клинических наблюдений. Утверждение общебиологического (иммунитетного) смысла воспалительных реакций потребовало долгих споров, хотя задним числом трудно понять упорство противников адаптивной сущности воспалительного процесса. Впрочем, и сегодня прагматизм, который был и остается базисом медицины, побуждает смотреть на воспаление с утилитарных позиций, трансформируя через них изучение фундаментальных проблем этого важнейшего аппарата гомеостаза.
Воспаление служит патогенетической основой инфекционных заболеваний. Оно возбуждается микробной инвазией и эволюционирует вместе с ним. Говоря о динамике воспалительного и одновременно инфекционного процесса (т.е. об их развитии во времени, от начала до завершения или перехода в осложненные формы), мы исходим из принципа, что нет неадекватных реакций, а есть неадекватные раздражители. При этом подразумевается, что неадекватность раздражения — понятие относительное, отражающее как степень самого раздражения (например, качественные и количественные параметры инфекции), так и способность организма нейтрализовать его. Слабое повреждение вызывает слабую реакцию без внешних, клинически значимых признаков. Такого рода латентные (субклинические) формы, возникающие при внедрении в организм малых дестабилизирующих агентов, можно рассматривать как физиологическое воспаление или микровоспаление. Чрезвычайное повреждение требует чрезвычайных мер — патологического воспаления. О его тенденциях судят по клиническим симптомам, т.е. по внешне заметной динамике. Быстрая ликвидация причины, побудившей реакцию, характерна для острого воспаления. Перманентное раздражение вызывает хронизацию (стабилизацию) процесса.
Чтобы понять диалектику воспаления и сопряженной с ним патологии, необходимо знать движущую силу воспалительного процесса. Речь идет не о частных детерминантах, а о наиболее общем, базисном механизме, инициирующем и поддерживающем воспалительные реакции. Возникая в ответ на повреждение, он нацелен на восстановление гомеостаза (т.е. динамического постоянства внутренней среды), развиваясь или подвергаясь обратному развитию вместе с решением этой задачи. Повреждение в той или иной форме присутствует на всех этапах воспаления, оставаясь главным мотивом, который организует и направляет развитие процесса. Отсюда символическая формула: эволюция воспаления есть эволюция повреждения.
Кроме повреждения, воспалением управляет стремление к удалению (элиминации) флогогенных начал и к репарации, т.е. восстановлению поврежденных тканей. Впрочем, все эти три события (повреждение, элиминация, репарация) разобщены лишь формально. В действительности они взаимосвязаны в каскадных (точнее, сетевых) реакциях, не только следуя одно за другим, но и взаимообусловливая друг друга. Можно сказать, что воспаление — это суперпроцесс. Его развитие определяется совокупностью (а главное — соизмеримостью) многих факторов и механизмов, хотя именно повреждение, инициируя реакцию, остается ее главной движущей силой. Элиминация и репарация работают на восстановление гомеостаза, но, решая эту задачу, сами включаются в повреждение.
Первичная и вторичная альтерация
Флогогенная (в том числе инфекционная) альтерация складывается из двух основных компонентов — первичного и вторичного повреждений. В первом случае речь идет о действии пускового (этиологического) фактора, вторичное — возникает как ответ на первичную альтерацию. Оно сопряжено с механизмами, которые нацелены на ликвидацию пускового агента, но, стремясь к этому, усиливают нарушения гомеостаза, повышая исходную флогогенность. В этой схеме заложен глубокий патогенетический смысл: расчленение действия первичных флогогенов и реактивной альтерации, опосредуемой эффекторами воспаления. Реактивный характер вторичной альтерации отличает ее от первичного поражения, которое всегда пассивно. Вторичное повреждение формируется в масштабе гуморально-клеточной и межклеточной кооперации крови и соединительной ткани, при дестабилизации которых вычленяются медиаторы воспалительного процесса, в том числе эффекторы повреждения — вторичные флогогены, или (применительно к инфекционной патологии) вторичные токсины.
При экссудативно-деструктивном воспалении в центре стоит нейтрофил с быстро реализуемым, высокоагрессивным потенциалом. Это определяет острое развитие событий с тенденцией к быстрому разрешению. При пролиферативно-деструктивном (гранулематозном) воспалении процесс с самого начала обретает хроническое течение. В первом случае главным механизмом является нейтрофилзависимое повреждение эндотелия, во втором — макрофагиндуцированный фиброгенез. Сетевой характер воспаления ведет к подключению новых факторов, представляющих разные уровни гомеостаза. Наращивание эффекторного каскада и одновременное расширение спектра мишеней продолжается до тех пор, пока не будут удалены первичные и вторичные флогогены либо во вновь возникшей системе не сложится состояние относительного равновесия. О нем можно говорить как о патологическом (или адаптивном) гомеостазе, который формируется при любых хронических процессах, а при инфекционных заболеваниях отражает коадаптацию хозяина и паразита.
Многофакторность не должна заслонять главных эффекторов воспалительной реакции — фагоцитов. Именно от них во многом зависит удаление флогогенных агентов и реактивное повреждение, связанное с гиперболизацией элиминационного процесса. Все остальное — своего рода ассистирующий персонал, который подготавливает либо завершает работу фагоцитов. Вместе с тем причины клинической неадекватности воспалительной реакции (в ее гипо- или гиперреактивных вариантах) могут быть расшифрованы только в масштабе всего гуморально-клеточного каскада. Если клинически значимое воспаление символизирует чрезвычайное раздражение, которое не может быть ликвидировано в рамках физиологических реакций, то осложненное течение говорит о еще большем несоответствии между повреждающими и санирующими механизмами, о преобладании первых над вторыми или, в лучшем случае, об их относительном равновесии.
В учении о реактивности есть правило исходного состояния. Его суть в том, что интенсивность реакции на один и тот же стимул зависит от функционального состояния (реактивности) отвечающей системы, или, говоря словами А.Д. Сперанского, сила раздражителя есть степень раздражения. Чувствительность фагоцитов к активирующим воздействиям тоже колеблется. Ее повышение носит название праймирования (от англ. prime — подготавливать) и возникает под влиянием факторов, привносимых извне либо генерируемых внутри организма, в системе гуморально-клеточной кооперации. Обладая повышенным эффекторным потенциалом, праймированные фагоциты лучше справляются со своими гомеостатическими функциями, но одновременно усиливают и патогенетические ресурсы, с которыми связана воспалительная альтерация тканей. В этом смысле праймирование не только инструмент, адаптированный к задачам саногенеза, но и потенциальный механизм гиперреактивного повреждения. Это означает, что в зависимости от ситуации следует стремиться либо к праймированию фагоцитов (например, для усиления противоинфекционной резистентности), либо, наоборот, к снижению их реактивности — для профилактики и терапии флогогенных осложнений. Более подробно эти вопросы прокомментированы ниже.
Воспаление и резервы иммунитета
Итак, компенсаторная сущность воспаления является следствием фагоцитарных реакций; неполноценность воспаления сопряжена с дефектами или нерациональным использованием фагоцитарных резервов. Клинически значимое воспаление — символ абсолютного или относительного неблагополучия эффекторов иммунитета, создающих несоответствие между гомеостатическими возможностями организма и повреждением. При абсолютном несоответствии пусковой фактор обладает силой, которая исключает вероятность его элиминации в рамках физиологических реакций. Такие ситуации возникают при заражении высоковирулентными штаммами бактерий или при внедрении массивной дозы инфекта. Относительное неблагополучие связано с ослаблением общей или местной резистентности, отражая неспособность к адекватным реакциям на обычное раздражение. Это характерно для вторичных (приобретенных) иммунодефицитов, требуя прогностической оценки и коррекции. Можно сказать, что если для физиологического (компенсаторного) воспаления имеется лимит раздражения (с ним связано понятие «норма реакции»), то для патологических реакций такого ограничения не существует. Они возникают при избытке повреждающих начал и определяются соотношением между механизмами, которые дестабилизируют и/или восстанавливают гомеостаз по ходу реакции.