Содержание
Редкое присутствие фактора объясняется следующим образом. Лейкоцидин относится к двухкомпонентным токсинам. Он состоит из двух неассоциированных белков, S и F (от англ. slow и fast — медленно и быстро элюируемые компоненты при ионообменной хроматографии), каждый из которых обладает собственной мишенью. Цитолитический эффект наблюдается только при их совместном действии. В штаммах, обладающих двумя токсинами (гамма-гемолизин и лейкоцидин), имеются три разных S-компонента (HlyA, HlyC и LukS-PV) и два F-компонента (HlуB и LukF-PV). От их сочетания зависит цитотоксическая активность цельного токсина. В частности, LukS-PV—LukF-PV — комбинация, которая не действует на эритроциты. Остальные сочетания дают три гамма-токсина — HlyA (HlуA—LukF-PV), HlyB (HlуA—HlуB) и HlyC (HlуC—HlyB). Они продуцируются практически всеми штаммами S. aureus, имеют высокую гемолитическую активность и слабее действуют на нейтрофилы.
Белок А. Пожалуй, это самый знаменитый фактор золотистого стафилококка, по крайней мере для специалистов, непосредственно не связанных с микробиологией. Он входит в состав клеточной стенки и обладает способностью вступать во взаимодействие с Fc-фрагментом IgG человека. Этот феномен, нашедший широкое применение в иммунологии, неспецифичен, так как реакция не затрагивает участков IgG, ответственных за распознавание антигенов. Если учесть, что Fc-фрагмент обеспечивает связывание IgG-опсонинов с фагоцитами и комплементом, то его блокада белком А может иметь негативные последствия для опсонофагоцитарной защиты.
Стафилокиназа. Растворение сгустков крови обеспечивает проникновение бактерий во внутреннюю среду. Так действует стафилокиназа. Переводя плазминоген в плазмин, она способствует разрушению фибрина, в том числе образуемого стафилококковой коагулазой. Это высвобождает инфицированные микротромбы, которые с током крови распространяются по организму. Этому содействует и повреждение экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. В нем участвуют протеазы и гиалуронидаза стафилококка. Определенное значение имеет стафилококковая ДНК-аза. Ее подключение к инвазивности связано с расщеплением ДНК, накапливающейся в гнойном содержимом.
Лекарственная резистентность. Золотистый стафилококк печально знаменит своей быстрой адаптацией к антибиотикам и другим антибактериальным средствам. И хотя блестящий опыт первых испытаний пенициллина связан с излечением от стафилококкового сепсиса, сегодня это удается далеко не всегда. Количество резистентных стафилококков и спектр их устойчивости быстро росли на протяжении последних лет, и в настоящее время многие штаммы не чувствительны не только к классическому пенициллину, но и к антибиотикам последних поколений. Это эволюционно неизбежный процесс, отражающий экологическую пластичность бактерий. У стафилококков он связан с селекцией штаммов, разрушающих антибиотики. Главная роль принадлежит ферментам — плазмидзависимым бета-лактамазам. Они легко подстраиваются к новым пенициллинам и цефалоспоринам, а благодаря подвижности генов резистентности, входящих в состав R-транспозонов, быстро распространяются в микробных популяциях.
Лекарственная устойчивость — важнейший патогенетический фактор стафилококковых инвазий: затрудняя элиминацию возбудителя, он стабилизирует очаговые процессы, повышая вероятность осложнений. Кроме бета-лактамазоустойчивых пенициллинов (их история начинается с метициллина), цефалоспоринов и новых классов бета-лактамных антибиотиков (карбапенемы, монобактамы) для преодоления резистентности в состав препаратов предложено включать ингибиторы бета-лактамаз, например, сульбактам. Это повышает эффективность антибактериальной терапии, расширяя спектр чувствительных штаммов. Впрочем, и такой подход спасает не всегда. Большим злом являются метициллинрезистентные стафилококки, MRSA (от англ. methicillin-resistent S. aureus). Они устойчивы к бета-лактамным антибиотикам благодаря хромосомной добавке, кодирующей дополнительный пенициллинсвязывающий белок (РВР2а) — мутантную пептидогликановую транспептидазу. Несмотря на свое название (и в отличие от четырех главных транспептидаз), РВР2а слабо связывает бета-лактамные антибиотики, которые из-за этого лишаются антибактериальной активности. Такие штаммы резистентны к пенициллинам и цефалоспоринам (по крайней мере в реальных клинических дозировках), создавая серьезные трудности для этиотропной терапии. Приходится использовать другие антибиотики, в частности гликопептидного ряда. Препаратом выбора является ванкомицин, активный против MRSA. Однако недавно появились штаммы S. aureus, устойчивые к ванкомицину. Они создают тревожную перспективу, заставляя искать новые подходы к лечению инфекций, вызываемых множественно устойчивыми к лекарствам штаммами стафилококков.
Иммунитет
Золотистый стафилококк принадлежит к бактериям, которые вступают в напряженные иммунитетные взаимоотношения с человеком. В этом легко убедиться, если проанализировать содержание антител к различным (даже патогенетически инертным) антигенам S. aureus у практически здоровых людей. Их спектр и количество заметно превосходят аналогичные показатели для других бактерий, широко представленных в облигатной или факультативной микрофлоре. В этом отношении с ним сопоставимы лишь пиогенный стрептококк и пневмококк (см. «Стрептококк»). Иммунитет к золотистому стафилококку никогда не бывает полным. Любая травма, любое внедрение инородного тела создают почву для пиогенной инвазии. Случайная заноза вызовет нарыв как у ребенка, имевшего ограниченные контакты со стафилококком, так и у взрослого человека, обладающего богатым опытом таких столкновений. В этом экологическая сущность возбудителей оппортунистических инфекций: находясь в постоянном общении с человеком и иммунизируя его своими антигенами, они сохраняют потенциальную болезнетворность, реализуя ее в подходящих условиях (англ. opportunity — удобный случай).
Условия возникают не только извне (высокая инфицирующая дозировка, повреждение тканей, внедрение инородных тел), их формирует и сам инфицируемый организм. Речь идет о нарушениях гомеостаза, которые снижают резистентность к местным инвазиям и повышают вероятность системных осложнений. Сопротивление пиогенной инфекции во многом зависит от качества опсонофагоцитарных реакций. Их ослабление повышает чувствительность к стафилококку, способствуя стабилизации пиогенного процесса. Эндогенными факторами риска по развитию стафилококковых пиодермий являются диабет, гиперфункция сальных желез и изменение качества их секрета (в периоде полового созревания), возрастная эволюция апокринных потовых желез.
Стабилизация очагов пиогенной инфекции может быть связана с тем, что бактерии вызывают слабый иммунный ответ, который не обеспечивает образования необходимого количества опсонически активных антител. Установлено, например, что в отличие от стафилококковых поражений внутренних органов пиодермии не стимулируют синтеза антипептидогликановых антител — важного компонента опсонофагоцитарной защиты. У больных с хроническими стафилококковыми инвазиями (например, при остеомиелите) находили антитела, блокирующие опсоническую активность противостафилококковых антител здоровых людей. Кроме того, золотистый стафилококк способен скрываться от антител в сгустках фибрина и внутри самих фагоцитов. По той же причине иммунитет не срабатывает и при бактериемии. В любом случае, никто еще не сумел доказать, что содержание антител к каким-либо антигенам надежно коррелирует с устойчивостью против стафилококковых инвазий.
Много сил отдано иммунопрофилактике и иммунотерапии стафилококковых инфекций. На роль протективных антигенов претендовали разные продукты золотистого стафилококка. Наиболее широкие испытания прошел стафилококковый анатоксин. Его применение было нацелено на повышение устойчивости к S. aureus на основе антител против альфа-токсина. Опыты начались в 1930-х гг. под впечатлением блестящих результатов борьбы с дифтерией при помощи обезвреженного формалином токсина дифтерийной палочки. В нашей стране дело зашло так далеко, что препаратом стали широко иммунизировать беременных женщин для профилактики перинатальной гнойной патологии. Но накопилось столько противоречий, что плановая иммунопрофилактика была оставлена. Собственно этого следовало ожидать, исходя из патогенетической поливалентности золотистого стафилококка и скромной роли каждого из его факторов в развитии инфекционного процесса. Анатоксин (так же, как еще более загадочный препарат — антифагин) был рекомендован и для лечения хронических стафилококковых пиодермий. Механизм его действия в этом случае не ясен, но он, безусловно, не исчерпывается стимуляцией специфического иммунитета.
Иллюзорная идея о профилактической и терапевтической ценности анатоксина породила еще один препарат — противостафилококковый иммуноглобулин, широко разрекламированный как эффективное средство против септических стафилококковых инвазий. Его готовят из крови доноров, вакцинированных стафилококковым анатоксином, стандартизуют по антителам против альфа-токсина и именно их считают действующим началом. Но подобная логика не убеждает: вакцинация, не гарантирующая активного иммунитета, вряд ли способна обеспечить образование антител, эффективных в создании пассивного иммунитета. Введение иммуноглобулина (особенно больших дозировок при внутривенных инфузиях) может давать санирующий эффект не за счет нейтрализации бактериальных токсинов, а в результате подавления вторичной токсемии, связанной, в частности, с цитокинами. Синдром интоксикации (сложный сам по себе) — лишь часть патогенеза стафилококковой инвазии, и только с таких позиций следует обсуждать проблемы иммунотерапии стафилококковых инфекций.
Интоксикации
Наряду с пиогенными инфекциями, золотистый стафилококк способен вызывать специфические интоксикации, патогенез и клиническая картина которых целиком связаны с определенными бактериальными токсинами. Инвазия необязательна, хотя она может предшествовать или сопутствовать интоксикации. К специфическим токсинам золотистого стафилококка относятся эксфолиативный токсин, токсин синдрома токсического шока, энтеротоксин. В отличие от других патогенетически значимых факторов названные токсины кодируются плазмидами, умеренными бактериофагами или хромосомными генами, называемыми островами патогенности. Поэтому они продуцируются ограниченным числом стафилококковых штаммов, определяя уникальность их вирулентности.