Содержание
Наконец, вирусы обладают способностью снижать активность Т-лимфоцитов. Существует масса экспериментальных и клинических данных, полученных для разных вирусов (герпесвирусы, аденовирусы, орто- и парамиксовирусы и др.). Они носят фактологический характер и лишь с большой натяжкой могут быть экстраполированы на персистенцию. Примером патогенетически значимой иммунодепрессии служит антихелперная (анти-CD4) активность вируса иммунодефицита человека. Но и этот механизм, срабатывающий с большим опозданием (когда вирус уже закрепился в организме), вряд ли может быть главной причиной стабилизации ВИЧ-инфекции, которой на первых порах сопутствует выраженный иммунный ответ (см. «Вирус иммунодефицита человека»).
Подавление реализации иммунного ответа. За редким исключением вирусам не удается избежать иммунной реакции. Поэтому они вынуждены персистировать на фоне более или менее значительного накопления эффекторов иммунитета — антител и Т-лимфоцитов. Если антитела порой даже способствуют вирусоносительству, сдерживая чрезмерную агрессивность свободных вирусов, то клетки, меченные вирусными антигенами, служат отличной мишенью для СТL и, казалось бы, подлежат обязательному уничтожению. Тем не менее очищение организма от вирусов часто запаздывает, а в ряде случаев остается незавершенным. В идеале вирус должен стать незаметным для антител и Т-эффекторов, а реально — избежать с ними острого конфликта, обрывающего инфекцию. Вирусы добиваются этого разными способами, от простых и очевидных до весьма изощренных. Впрочем, не более изощренных, чем способы, которыми пользуется хозяин, чтобы избавиться от поселившихся в его организме инфекционных агентов.
Во-первых, вирусы могут персистировать, сокращая экспрессию своего генома ниже порога видимости Т-эффекторов либо инфицируя иммунологически привилегированные ткани, т.е. участки тела, труднодоступные для Т-лимфоцитов или наделенные способностью возбуждать их апоптоз при помощи Fas-Fasl-зависимого механизма.
Например, главным резервуаром латентной ВИЧ-инфекции служат макрофаги, которые в отличие от CD4 Т-лимфоцитов не поддерживают активной репликации вируса. Вирусы простого герпеса и ветряной оспы замораживают большинство своих генов в нейронах регионарных ганглиев чувствительных нервов. Цитомегаловирус персистирует в макрофагах и слюнных железах, укрываясь за гематосаливарным барьером. Вирус кори прячется в нейронах головного мозга. Символично выражение: мозг как мусоросборник вирусов. Во-первых, гематоэнцефалический барьер — надежная преграда для лимфоцитов, а, во-вторых, нейроны, лишенные пролиферативных потенций, малопригодны для вирусной репликации. Альтернативой являются гепатоциты, которые, минуя микроваскулярные (гематотканевые) барьеры, напрямую контактируют с кровью и легко доступны для Т-лимфоцитов. Отсюда понятно, почему персистирующие гепатотропные вирусы (HBV, HCV) прячутся не только в гепатоцитах, но и в других клетках, включая иммунологически привилегированные зоны. Возможно, что, выходя из укрытия, они реинфицируют гепатоциты и одновременно активируют Т-клетки памяти, тонизируя патогенетический механизм хронического гепатита.
Парадоксально, но фактором, способствующим персистенции, могут быть интерфероны, исходно нацеленные на уничтожение внутриклеточного вируса. Это связано с отбором вирусных мутантов, резистентных к интерфероновой блокаде вирусной репликации. Повышенной устойчивостью к интерферонам обладают мутанты по пре-С-гену вируса гепатита В. Больные, инфицированные такими штаммами, хотя и отвечают на интерферонотерапию, но чаще дают обострения. Не одинаковы по чувствительности к интерферону и генотипические разновидности вируса гепатита С. Это также влияет на эффективность лечения его хронических форм.
Устойчивость к интерферонам — не единственный пример иммунорезистентности вирусов. Уклонению от антител и Т-лимфоцитов способствует изменчивость вирусных антигенов, которая ведет к образованию так называемых ускользающих мутантов (англ. escape mutants). Это связано с высокой скоростью точечных мутаций по протективным эпитопам и HLA-пептидам, представляющим антигены в системе Т-клеточного иммунитета. Появление антигенных мутантов в ходе инфекционного процесса обнаружено для вирусов иммунодефицита человека, гепатита В и С, простого герпеса, полиомиелита. В таких случаях вирус представлен в организме совокупностью неоднородных клонов (квази-видов), которые подвергаются селекции под давлением иммунологического пресса.
Крайним проявлением эпитопной изменчивости служит полная потеря базисной специфичности, когда мутантный антиген не связывается с антителами и рецепторами Т-лимфоцитов против исходных (диких) вирусных клонов. Это обеспечивает выживание вируса даже в условиях жесткой иммунной атаки. У больных HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В почти все HBV-клоны обновляются через 5—6 лет, мутируя по пре-S-гену и меняя соответствующие эпитопы. Это позволяет вирусу персистировать после элиминации дикого штамма. Известны наблюдения, когда поверхностный антиген (HBsAg) вируса гепатита В циркулировал в крови, но не улавливался стандартными анти-HBs-антителами из-за мутаций всего по 1—2 аминокислотам. Такие случаи квалифицировались как ни А—В гепатит, и лишь по генетическим маркерам ставился правильный диагноз. Нейтрализующая активность антител, полученных на ранней стадии хронического гепатита С, прогрессивно падает по отношению к вирусным штаммам, изолированным в более поздние сроки. Чем меньше разрыв между получением вируса и антител от одного и того же больного, тем сильнее их антивирусный эффект. Мутанты, ускользающие от эффекторов иммунитета, чрезвычайно характерны для ВИЧ-инфекции. Скорость мутирования ВИЧ (особенно по главному протективному антигену, gp120) необыкновенно высока, обеспечивая широкие возможности для селекции иммунорезистентных вирусных клонов.
Интригующую разновидность Т-эпитопных модификаций представляют вирусные мутанты-антагонисты. Сохраняя способность связываться с Т-клеточными рецепторами, они вместо активации вызывают частичную или полную анергию CTL. Ее отношение к вирусной персистенции становится реальным, если учесть, что такая анергия может быть длительной, а зараженные клетки способны экспрессировать на поверхности дикие и мутантные вирусные эпитопы. Последние, интерферируя с СТL, защищают не только свой, но и родительский (немутантный) вирус. Т-антагонизм (он обнаружен у вирусов гепатита В и иммунодефицита человека) не связан с физической блокадой Т-рецепторов, так как для его воспроизведения требуется ничтожная дозировка мутантных Т-эпитопов, которая явно недостаточна для экранирования антигенных рецепторов. Следует скорее думать о фармакологическом эффекте, т.е. о блокаде образования медиаторов, транслирующих сигналы с Т-рецепторов.
Еще один механизм антииммунитетной вирусной стратегии — нейтрализация цитокинов и их рецепторов. К числу цитокинов относятся важнейшие регуляторы индукции и реализации иммунного ответа, большинство из которых продуцируется активированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Отсюда вряд ли случайно, что некоторые вирусы (прежде всего ДНК-вирусы с крупным геномом) научились дискриминировать этот механизм, перехватывая цитокины структурными аналогами их рецепторов (вироцепторы) или экранируя цитокиновые рецепторы при помощи пептидов, сходных с их естественными лигандами — цитокинами (вирокины). Так, поксвирусы кодируют пептиды, гомологичные рецепторам для туморонекротического фактора, интерлейкина-1, гамма-интерферона, альфа-/бета-интерферонов. Они (вироцепторы) выделяются из инфицированных клеток и, связывая цитокины, опережают их эффекты в системе антивирусной защиты. Герпесвирусы кодируют структурные аналоги рецепторов хемокинов — мощных хемоаттрактантов для клеток-эффекторов воспаления и иммунитета. Хемокиновые вироцепторы экспрессируются на поверхности зараженных клеток и, отвлекая на себя часть хемокинов, снижают интенсивность антивирусной реакции. Аденовирусы синтезируют белки, интерферирующие с цитотоксической активностью туморонекротических факторов CТL, естественных киллеров и макрофагов. Фактор, сходный с интерлейкином-1, обнаружен у вируса Эпстайна—Барр; одна из его функций связана с ослаблением реакций в системе Т-клеточного иммунитета.
Резюмируя, можно сказать, что благодаря необыкновенно плотной коэволюции вирусов и их хозяев возникли удивительно изящные формы симбиотических взаимоотношений, которые прослеживаются на всех уровнях организации вирусной материи — от бактериофагов до вирусов высших животных. Персистенция сочетает в себе элементы пассивной и активной самозащиты. Они неодинаково используются разными вирусами, имеют различную адаптивную силу и неравноценные патогенетические последствия.
Активация персистентных вирусов
Вирусная латенция динамична. Равновесие между вирусом и клеткой, вирусом и организмом может сдвигаться в пользу хозяина или паразита, создавая для каждого из них более или менее серьезные проблемы. По этому поводу А.Львов (французский генетик и вирусолог русского происхождения) остроумно заметил, что взаимоотношения между умеренными (т.е. персистентными) фагами и бактериями подобны брачному союзу: он кажется прочным, но под давлением обстоятельств рушится, и бывшие друзья становятся врагами. Нечто подобное справедливо и для медицинских вирусов. Подвергаясь активации, они реализуют свою болезнетворность, внося существенный вклад в инфекционную патологию.