Содержание
Менингококк наиболее опасен для детей младшего возраста, особенно до года; с возрастом заболеваемость падает. Распределение носительства имеет противоположную направленность, увеличиваясь с возрастом. Угроза повышается при скученности населения, т.е. при тесных и постоянных контактах, допускающих интенсивный обмен микрофлорой. Высокий процент носителей (30% и более) рассматривается как тревожный сигнал, повышающий (особенно при большой скученности) шансы менингококка на столкновение с чувствительным организмом, т. е. с теми, кто впервые попал в данную популяцию и лишен иммунитета против циркулирующего в ней штамма. Этим объясняются внутриказарменные вспышки менингита среди солдат (прежде всего новобранцев), относящиеся в основном к периоду мировых войн. Впрочем, не все согласны с подобной логикой, так как корреляция между уровнем назофарингеального носительства менингококков и заболеваемостью менингитом отсутствует. Приспосабливаясь, менингококк оставляет невирулентные клоны, присутствие которых не говорит об опасности эндемичной (а тем более эпидемичной) инфекции.
Итак, патогенез менингококковой инфекции можно анализировать по трем главным направлениям: 1) стабилизация инфекции в носоглотке (бессимптомное носительство, назофарингит), 2) внутрисосудистая инвазия, септическая интоксикация и пиогенные метастазы во внутренние органы (менингококцемия), 3) инфекция мозговых оболочек (гнойный менингит).
Колонизация носоглотки инициируется связыванием менингококковых пилей с эпителиоцитами назофарингеального отдела респираторного тракта. Рецептором для пилина является белок CD46, защищающий многие клетки от действия собственного мембраноатакующего комплекса комплемента. Менингококк довольно избирательно взаимодействует с эпителиоцитами именно этой зоны слизистых оболочек. Прикрепление к буккальному эпителию, эпителиальным клеткам носовых ходов, уретры и мочевого пузыря происходит гораздо хуже. Контакт с пилином готовит условия для инвазии менингококка, в которой главную роль играют наружные мембранные белки Ора и Орс. Ора связывается с белковым рецептором семейства CD66, Орс — с поверхностными гепарансульфатпротеогликанами. Благодаря сокращению пилей, происходит физическое и функциональное сближение клетки и менингококка, которое заканчивается пенетрацией бактерий сквозь эпителий. Эффектором инвазии считается Орс, так как именно он способствует проникновению менингококков в эпителиоциты. Интересно, что этому мешает присутствие капсулы и сиалированного липоолигосахарида, которые обязательны для выживания менингококков в кровяном русле. Пилезависимый контакт с эпителиальными клетками индуцирует обратимую утрату этих атрибутов, сохраняя способность к реверсии при благополучном завершении трансцитоза. Вообще, в процессе носительства и инвазии экспрессия пилей, пятого класса наружных мембранных белков, капсулы и липополисахарида (липоолигосахарида) серьезно меняется в силу фазных (включить/выключить) и антигенных вариаций. Это те механизмы, которые могут быть использованы бактериями для ускользания от растущего иммунитета хозяина.
Инвазия в слизистую оболочку вызывает воспалительную реакцию — назофарингит, который обычно протекает как «мягкая» ангина. Впрочем, местный процесс напрямую не связан с вероятностью проникновения бактерий в кровь: внутрисосудистая инвазия наблюдается и без симптомов назофарингита. Допускают, что инвазивными свойствами (инвазивным фенотипом) обладают единичные клоны, возникающие в результате антигенных вариаций пилей и поверхностных белков, которые повышают тканевой тропизм и проникновение бактерий в эпителиоциты. Кроме активной инвазии, возможно и пассивное внедрение менингококков в глубжележащие ткани. Замечено, например, что менингококковым менингитом чаще болеют поздней осенью и ранней весной, когда число простудных заболеваний особенно велико. Полагают, что катаральные явления в носоглотке, вызванные другими микробами, способствуют инвазии менингококка, повышая риск системных осложнений. Это справедливо и для двух других наиболее распространенных возбудителей гнойного менингита — Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.
Для стабилизации внутрисосудистого инфекта менингококки должны прежде всего выжить, преодолев бактерицидный барьер крови. Подобно другим грамотрицательным бактериям, менингококк чувствителен к литическому действию комплемента. В отсутствие протективных (антикапсульных) антител комплемент — единственное оружие против менингококцемии. Его активация в этом случае происходит через систему маннозосвязывающего белка или по альтернативному (антителонезависимому) пути, дефекты которых предрасполагают к менингококковым осложнениям. Впрочем, и сам менингококк неоднороден по чувствительности к комплементу. Например, капсула группы В состоит из сиаловой кислоты и поэтому слабо активирует альтернативный каскад комплемента. То же самое можно сказать о липополисахариде (липоолигосахариде) менингококков, который часто включает остатки сиаловой кислоты хозяина. Не случайно инфицирование такими штаммами людей, лишенных антител, повышает вероятность тяжелых осложнений.
Циркулирующие антитела против капсульных антигенов служат надежной гарантией против генерализации инфекционного процесса, но их протективность целиком зависит от комплемента. После связывания с бактериями они запускают его классический каскад, что обеспечивает максимальный бактерицидный эффект. Дефект по терминальным (С8—С9) факторам комплемента предрасполагает к менингококцемии и рассматривается как фактор риска для этой патологии. Как уже говорилось, среди белков наружной мембраны менингококка имеется протеин Rmp, антитела к которому ведут себя своеобразно. Взаимодействуя с антигеном (Rmp), они блокируют реакцию с антителами против липополисахарида и Por, защищая бактерии от их бактерицидного (активация комплемента) действия.
Присутствие противоменингококковых антител в крови у взрослых — обычное явление. Стимулом к их образованию служит скрытая иммунизация при здоровом (или почти здоровом) транзиторном носительстве менингококка, через которое к зрелому возрасту проходит большинство людей. Нехваткой антител можно объяснить повышенную чувствительность к менингококку детей первых лет жизни. При этом следует учитывать, что, хотя новорожденные и получают антитела от матери, но IgM-антитела (наиболее мощные активаторы комплемента) не проходят через плаценту. Парадокс, но бактерицидность комплемента может блокироваться самими антителами. Это известно для IgA-антител: не обладая способностью активировать комплемент, они защищают бактерии от комплементзависимой бактерицидности IgM- и IgG-антител. Индуктором образования антименингококковых блокирующих IgA-антител служит не только сам менингококк, но и антигены нормальной микрофлоры (прежде всего энтеробактерий), располагающие общими эпитопами с его поверхностными антигенами.
Еще одним парадоксом является разобщение системного и местного иммунитета. Циркулирующие противокапсульные антитела, эффективно защищающие от менингококцемии, не препятствуют развитию местной инфекции. Поэтому вероятность носительства менингококка и его локальных осложнений (назофарингит) не коррелируют с уровнем сывороточных антител. Кстати, вакцинация не снижает число носителей менингококка и не предупреждает заражения ими невакцинированных людей.
Из сказанного следует, что в крови менингококк ожидают серьезные испытания, пройти через которые ему удается далеко не всегда. Если это все-таки происходит, менингококк размножается, создавая угрозу системных септических осложнений.
Менингококки не располагают какими-либо особыми токсинами, и главным (возможно, единственным) фактором патогенности на этапе менингококцемии является липополисахаридный (точнее, липоолигосахаридный) эндотоксин. Его токсичность усиливается благодаря отсутствию О-специфических углеводных радикалов, экранирующих биологически активный фрагмент (липид А). В таком голом виде липополисахариды легче связываются с рецепторами клеток-эффекторов (прежде всего макрофагами) и гуморальными факторами, опосредующими это взаимодействие.