Патогенетическая микробиология

Внутренняя среда служит местом постоянной инвазии условно-патогенных бактерий. В нормальном организме такая инфекция, сталкиваясь с факторами иммунитета, координируемыми воспалительной реакцией, обычно не получает развития. Нарушения реактивной защиты и ее резюмирующего звена, фагоцитоза, косвенно усиливают агрессивность инвазии, создавая предпосылки для реализации болезнетворности инфекционных агентов. Классические понятия «завершенный и незавершенный фагоцитоз» можно перенести на воспаление, отдача которого пропорциональна резервам защиты. При их снижении реакция буксует, персистируя вместе со стабилизацией инфекта (см. таблицу). Это пример, когда воспаление, будучи главным рычагом иммунитета, отражает не его силу, а слабость.

Факторы, способствующие хронизации (стабилизации) воспаления

Факторы	Механизм действия
Общие факторы
Прямые дефекты фагоцитов	Ослабление эффекторного звена иммунитета
Опосредованные дефекты:
опсонопатии (дефекты комплемента, антителообразования и пр.)	То же
дефекты хемоаттрактантов (дефекты комплемента и других систем, генерирующих ранние хемоаттрактанты; избыток ингибиторов)	То же
дефекты эндотелиоцитов (слабая экспрессия адгезивных молекул)	То же
Прямые и опосредованные дефекты макрофагов и фибробластов	Ослабление репаративного звена воспаления
Местные факторы
Анатомические дефекты	Нарушение дренажной функции воспаления
Ослабление мукоцилиарного транспорта	Усиление воспалительных эффектов
Биотоксические эффекты флогогенов	Ослабление элиминационных и репаративных механизмов воспаления
Склерозирование базальных мембран микрососудов	Подавление мобилизации эффекторов воспаления
Реинфицирование	Усиление воспалительных эффектов

Клинический профиль подобных состояний определяется повышенной чувствительностью к возбудителям так называемых оппортунистических инфекций. При снижении ресурсов острого воспаления их причиной служат пиогенные бактерии, поражающие ослабленных (больных) людей. Иными словами, такие инфекции всегда вторичны, т.е. сопряжены с гипорезистентностью организма, осложняя течение базисного патологического процесса. При глубоких (как правило, врожденных) дефектах фагоцитоза воспаление трансформируется в затяжную, нередко полиорганную патологию, так как базисный механизм иммунитета ослаблен и не обеспечивает адекватного сопротивления возбудителям. В связи с тем, что бактерии внедряются через внешние покровы, дефекты фагоцитоза ведут к поражению слизистых оболочек и кожи; глубокие очаги наблюдаются редко.

Гипорезистентность может быть связана с местными факторами. В этом случае воспаление развивается как одиночный хронический очаг инфекции в естественных полостях или поврежденных тканях (например, раневая инфекция). В известном смысле такой процесс живет по законам собственного гомеостаза, который базируется на относительном равновесии механизмов повреждения, элиминации и репарации. Этому способствуют разные обстоятельства: анатомические пороки, нарушающие дренажную функцию (т.е. выведение дестабилизирующих агентов), вторичная слабость фагоцитов и фибробластов, испытывающих негативные воздействия бактериальных и других продуктов и т.д. Происходит то, о чем говорилось выше: не справляясь со своими задачами, реакция стабилизируется, обретая затяжной характер. Срабатывает принцип порочного круга, чему содействует и сокращение притока эффекторов (клеток, гуморальных факторов) на фоне склерозирования базальных мембран эндотелия и вторичного запустевания кровеносных сосудов.

Пиогенная инфекция может эволюционировать и как генерализованный (системный) процесс. Это обычно сопряжено с прорывом местного барьера, отражая его несостоятельность. В таком толковании есть очевидная, но не исчерпывающая логика. Даже при глубоких дефектах нейтрофильного фагоцитоза повышенная чувствительность к пиогенной инфекции редко сочетается с системными осложнениями. Это связано с сохранением бактерицидности плазмы и элиминационных ресурсов резидентных макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, которые в кооперации с опсонинами очищают кровь от чужеродных агентов. Действительно, лишь при совместных дефектах поли- и мононуклеарных фагоцитов обнаруживается склонность к абсцессам внутренних органов, остеомиелиту и другим проявлениям вторичного заноса инфекции в глубокие ткани.

Усиление эффекторов воспаления

Свое первое сообщение о фагоцитарном иммунитете И.И. Мечников назвал «О целебных силах организма», обозначив идею управления здоровьем через фагоцитарные механизмы. Потребовались десятилетия, чтобы от деклараций перейти к реалиям, сменив эмпиризм на научные подходы к регуляции воспалительных реакций. О воспалении можно говорить как о защите, переходящей в повреждение. В этой формуле отражена диалектика воспалительного процесса, где всегда присутствуют элементы «пользы» и «вреда». Вред нацеливает на подавление реакции, польза требует ее усиления. И того и другого можно добиться, воздействуя на эффекторы воспаления, в том числе на фагоциты.

Идея об усилении фагоцитоза как способа управления здоровьем возникла тотчас после признания важнейшей роли фагоцитов. Поскольку иммунитет ассоциировался с устойчивостью к инфекциям, именно антимикробные свойства фагоцитов вызывали наибольший интерес. Развитие представлений о ретикулоэндотелиальной системе и ее ключевой позиции в очищении (клиренсе) внутренней среды от чужеродного материала вскрыли универсальность механизмов, связанных с фагоцитарными клетками. Утверждение за фагоцитами центральной позиции в реакциях иммунитета укрепило стремление к фармакотерапии через фагоцитарную стимуляцию. Полноценность фагоцитарных реакций зависит от комплекса гуморальных факторов — хемоаттрактантов, опсонинов, медиаторов, которые повышают реактивность фагоцитов, настраивают их на взаимодействие с эндотелиальными клетками и соединительнотканным матриксом. Это определяет новые пути усиления фагоцитарной защиты организма в целом. Все они стыкуются через воспаление — процесс, где проверяется надежность иммунитета, т.е. соответствие его эффекторов той агрессии, которую требуется погасить.

Фагоцитоз относится к неспецифическим механизмам иммунитета, так как фагоциты не дифференцируют объекты по антигенам. Но он имеет отношение и к реализации специфической защиты, используя для этого два канала. Один из них контролируется опсоническими антителами. Они обеспечивают избирательность фагоцитарных реакций, фокусируя их на антигеннесущих мишенях. Второй — связан с усилением цитотоксичности фагоцитов (прежде всего макрофагов) под влиянием цитокинов, секретируемых при антигенной стимуляции Т-лимфоцитами (Th1). Cопряженность различных механизмов иммунитета сглаживает остроту вопроса об избирательности иммунокорригирующих воздействий. Обычно это недостижимо и, по-видимому, не требуется. Вместе с тем, каким бы способом ни пытались поднять устойчивость организма, конечный итог зависит от эффекторного звена иммунитета, т.е. от тех факторов, которые непосредственно участвуют в элиминации патогенов. С этой точки зрения усиление фагоцитоза и готовности к воспалительной реакции следует признать одним из действенных критериев иммунокоррекции. Искусственная задержка (на 2—4 ч) эмиграции нейтрофилов в место введения пиогенных бактерий ведет к расширению зоны поражения, способствуя генерализации процесса. После проникновения менингококков в спинномозговой канал воспалительная реакция отсутствует в первые 12 ч. Это создает возможность опережающего размножения бактерий.

В 1940-х гг. В.И.Иоффе была предложена проба на «общую иммунологическую реактивность». Она учитывала местную реакцию при внутрикожном введении антител против тканей человека. Многочисленными исследованиями доказана эффективность метода в оценке клинических вариантов различных заболеваний, прогнозировании их исходов и осложнений. Конкретизация знаний привела к отрицанию универсализма в иммунодиагностике и породила скепсис к обобщающим понятиям.

Между тем при правильной трактовке проба В.И. Иоффе представляет несомненный интерес. Фактически она выявляет готовность к острой воспалительной реакции, которая развивается на инъекцию цитотоксической сыворотки и во многом зависит от реактивности нейтрофилов. Можно сожалеть, что этот простой прием, наделенный глубоким смыслом, не закрепился в практической медицине в своей первоначальной или модифицированной форме.

Впрочем, в более современных работах можно найти известные параллели. Так, интенсивность реакций на внутрикожное введение антигенов широко распространенных микробов (стрептококка, микобактерий туберкулеза, кандид и пр.), которые принято связывать с естественной сенсибилизацией Т-лимфоцитов, зависит и от мобилизационной активности нейтрофилов. Готовность к воспалительному ответу отражает и внутрикожная проба с фитогемагглютинином (ФГА). Считалось, что здесь также моделируется гиперчувствительность замедленного типа, так как ФГА принадлежит к мощным активаторам Т-лимфоцитов. Но он возбуждает и макрофаги. Поэтому ФГА-индуцированные реакции правильнее рассматривать как эквивалент мононуклеарного воспаления в целом, а не только как аналог антигензависимого процесса.