Содержание
Представления о резервах функциональной емкости фагоцитов связаны с вопросом о принципах их стимуляции. Можно ли, к примеру, усилить клетки непосредственно в очаге воспаления или это надо делать с опережением — в кровяном русле или даже на уровне костномозговых предшественников? Иными словами, можно ли повысить эффекторную отдачу очага воспаления за счет дополнительной стимуляции уже вступивших в реакцию фагоцитов или необходим приток свежих клеток? Безусловно, многое зависит от конкретных обстоятельств, прежде всего от степени раздражения фагоцитов. Но уместно говорить и об универсальных закономерностях, которые лишь недавно получили отражение в клинических работах. Наиболее общий вывод сводится к тому, что фагоциты сохраняют способность отвечать на рестимулирующие воздействия, даже отработав в том же функциональном режиме, например, в хемотаксических и бактерицидных реакциях. Это говорит о том, что, подобрав адекватные стимулы, можно усилить начавшийся фагоцитарный процесс, а, следовательно, и эффекторную отдачу воспалительной реакции. Необходимо лишь контролировать нагрузку, которую клетка несет от основного раздражителя.
Много неясного остается в вопросах заместительной терапии клеточных дефектов фагоцитоза. Это прежде всего касается практической стороны дела, так как логика самой процедуры очевидна.
Наиболее доступный субстрат для заместительной терапии — лейкоцитарная масса. При введении лейкоцитов в кровь рассчитывают на эффект от поступления дополнительной порции клеток (главным образом нейтрофилов) с антимикробным действием. Однако вливание лейкоцитов (кроме заместительного эффекта) неспецифически стимулирует резистентность, активируя механизмы тахифилаксии. Этим можно объяснить положительное действие системных лейкоцитарных инфузий даже в тех случаях, когда количество и функциональное состояние вводимых клеток не позволяют рассчитывать на заместительный эффект. Альтернативой являются местные аппликации лейкоцитарной массы с прицелом на ликвидацию изолированных очагов пиогенной инфекции. В целом трансфузия лейкоцитов — не рутинная процедура, а дорогостоящий метод с элементами риска для донора и реципиента. Наиболее общее показание к переливанию лейкоцитарной массы — нейтропения (менее 1000 нейтрофилов/мл) на фоне истощения костномозгового резерва (апластическая анемия, длительная антиметаболитная терапия).
Кроме лейкоцитов предложено использовать макрофаги, получаемые при культивировании аутологичных моноцитов. Их местные аппликации дали обнадеживающие результаты у больных с гнойно-деструктивными бронхитами, гайморитами, нагноившимися ранами, при туберкулезе легких, осложненном неспецифическим воспалением. Технические сложности метода очевидны, а потому его применение не вышло за рамки авторских испытаний.
Сегодня предпочитают введение гемопоэтических цитокинов (например, колониестимулирующего гранулоцитарно-макрофагального фактора), воздействующих на стволовые клетки костного мозга. Они обеспечивают нарастание гемопоэза без неясностей, связанных с инъекциями чужеродных лейкоцитов.
Проблемы противовоспалительной терапии
Ослабление фагоцитарных реакций сопряжено с противовоспалительной терапией, издавна практикуемой при хронических заболеваниях. Ее стратегию можно определить как снижение вероятности возбуждения фагоцитов, нацеленное на ослабление их патогенетического потенциала. Сюда относятся применение этиотропных средств (при инфекционном воспалении), подавление образования и инактивация флогогенных медиаторов, блокада стимулирующих сигналов на уровне рецепции. Важнейшей точкой приложения противовоспалительных средств служит система «эндотелий—лейкоциты», где решаются ключевые вопросы, связанные с мобилизацией клеток в очаги воспаления. Крупным событием явилось раскрытие молекулярных основ адгезивных контактов лейкоцитов с эндотелиальными клетками и матриксными белками соединительной ткани. Современные представления о молекулах контактного взаимодействия (интегринах, селектинах и пр.) и регуляции их экспрессии определяют новые подходы к управлению воспалительными реакциями, позволяя понять особенности формирования клеточных инфильтратов при различных вариантах воспаления и своеобразие функциональной переадаптации клеток в зонах действия флогогенных стимулов.
Противовоспалительная активность может быть суммой нескольких механизмов, отражая сходство эффекторов на разных этапах воспалительного процесса, а также поливалентное действие препаратов. К примеру, глюкокортикоиды подавляют макрофагальный синтез флогогенных цитокинов и одновременно блокируют экспрессию адгезивных молекул на эндотелиоцитах. Сложных эффектов можно ожидать от нейтрализации цитокинов и других флогогенных молекул. Они имеют несколько (иногда множество) мишеней, чувствительность которых колеблется в динамике воспалительной реакции.
Сегодня следует говорить еще об одном открытии, которое имеет отношение к клеткам воспалительных реакций. Речь идет о важном рычаге клеточной транскрипции — нуклеарном факторе NF-kB — и сложной системе его адаптивной регуляции.
NF-kВ и воспаление
Подобно всем реакциям воспаление является адаптивным процессом, который требует привлечения суммы клеточных и гуморальных факторов. Многие из них продуцируются заново в ответ на воспалительные стимулы. Их образование требует синтеза молекул, нацеленных на возбуждение, развитие и терминацию реакции. Как индуктивное событие воспаление зависит от транскрипционных факторов, которые участвуют в регуляции клеточных генов, необходимых для воспалительного процесса.
Около 20 лет назад группа D. Baltimore обнаружила в мышиных В-лимфоцитах транскрипционный регулятор гена легкой k-цепи иммуноглобулинов, получивший название нуклеарного фактора kВ (NF-kB). Вскоре оказалось, что NF-kB присутствует во всех клетках взрослого организма, занимая центральные позиции в регуляции более 100 (по другим данным, более 300) генов, ответственных за индуктивный гомеостаз. Огромное число современных публикаций посвящено молекулярным механизмам активации NF-kB, его участию в реакциях неспецифического и специфического иммунитета, регуляции клеточного апоптоза и онкогенной трансформации, изысканию препаратов, контролирующих NF-kB-зависимые реакции.
Биохимия активации NF-kB. NF-kB представляет семейство цитоплазматических белков, которые находятся под негативным контролем, но при стимуляции переходят в свободное состояние, перемещаясь в ядро, где проявляют активность после связывания с промоторными участками генов. Это один из главных транскрипционных факторов, отвечающих за адаптивные клеточные реакции. Активацию NF-kB вызывают физические и химические агенты (радиация, ультрафиолетовый свет, повышенное давление, окислительный стресс, присутствие форболовых эфиров и др.), инфекционные факторы (бактерии, вирусы, паразиты и их продукты), сигнальные молекулы (гормоны, цитокины, ростовые факторы, цАМФ и др.). NF-kB влияет на различные гены, задействованные в иммунном, острофазовом и воспалительном ответах (см. рисунок). Сюда относятся цитокины (ИЛ-1b, ТНФ-a, ИЛ-2, ИЛ-6 и др.), хемокины (ИЛ-8, МСР-1, эотаксин и др.), индуцибельные ферменты (iNOS, Cox-2), адгезивные молекулы (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), главный комплекс гистосовместимости (MHC-I, MHC-II), белки комплемента (В, С3, С4), ингибиторы и активаторы апоптоза (с-IAP1, c-IAP2, FasL, Bcl-2, TRAF-1, TRAF-2 и др.), факторы, контролирующие клеточный цикл (р53, циклин D1 и др.), белки острой фазы (С-реактивный белок, амилоид А и др.).
