Содержание
Но обезвреживание микроорганизмов, попавших в кровь, происходит не только в циркуляции. Они удаляются макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, главным образом печени, легких, селезенки и костного мозга. Макрофаги, встроенные в сосудистые синусы, подобно щупальцам, захватывают проплывающие мимо них чужеродные частицы и молекулярные агрегаты, особенно те, которые покрыты опсонинами плазмы — антителами, производными комплемента, фибронектином и другими белками (например, С-реактивный белок; липополисахаридсвязывающий фактор; коллектины). Если резидентные макрофаги не справляются с задачей, на помощь приходят фагоциты крови (нейтрофилы, моноциты) — возникает очаг воспаления. Это объясняет, почему при септических метастазах в реакцию прежде всего вовлекаются ткани, богатые резидентными макрофагами.
Системные реакции на микробную инвазию
Фагоциты, сосредоточенные в очаге воспаления, ведут борьбу не только в непосредственной близости от возбудителя. При активации они выделяют цитокины, которые, поступая в кровь, оказывают гормоноподобное действие на различные клетки. Именно под влиянием цитокинов развиваются симптомы неспецифической интоксикации, общие для всех инфекций. Как и местное воспаление, это адаптивная реакция, которая становится опасной лишь при переходе определенных границ.
Наиболее показательна температурная реакция — лихорадка. Она возникает при действии на терморегуляторные центры гипоталамуса интерлейкинов-1, -6, фактора некроза опухолей-a (ФНО-a) и ряда других цитокинов, объединяемых в понятие «эндогенные пирогены». Микробы, поражающие теплокровных животных и человека, наиболее активны при 36—37°С, т.е. при нормальной температуре тела. Повышение температуры ослабляет их жизнедеятельность, в том числе болезнетворность. Поэтому температура служит одним из факторов видового иммунитета, сортирующего микробы на тех, против которых мы обязаны реагировать, и всех остальных, которых мы просто не замечаем. Птицы не чувствительны к бациллам сибирской язвы, но если температуру цыпленка (41—42°С) понизить до 37°С, заражение ведет к патологии. Этот знаменитый опыт Л. Пастера, повторенный многократно на других животных с другими возбудителями, наглядно свидетельствует о значении температурного фактора для антиинфекционной резистентности.
Цитокины активированных макрофагов принадлежат к ключевым медиаторам так называемого острофазного ответа, главными и универсальными индукторами которого являются воспаление и травма. Реакция острой фазы сопровождается значительными изменениями сывороточной концентрации ряда факторов, известных как острофазные белки (ОФБ). Они синтезируются гепатоцитами и в меньшем количестве другими клетками, прежде всего макрофагами и фибробластами.
Белки, содержание которых при острофазной реакции возрастает (иногда в сотни и тысячи раз), называются позитивными ОФБ. К ним относятся два главных ОФБ — С-реактивный белок и амилоид А, а также фибриноген, гаптоглобин, a1-антихемотрипсин, a1-антитрипсин, факторы В и С3 системы комплемента, эндотоксин/липополисахаридсвязывающий белок, некоторые коллектины. Представителями негативных ОФБ (их концентрация в плазме снижается при острофазном ответе) являются альбумин и трансферрин.
По крайней мере семь цитокинов способны непосредственно индуцировать синтез ОФБ гепатоцитами. Лидерами являются интерлейкин-1, -6 и ФНО-a. Их опережающим источником служат активированные макрофаги. Острофазный ответ усиливается глюкокортикоидами, которые повышают число высокоаффинных цитокиновых рецепторов на гепатоцитах. В свою очередь, синтез глюкокортикоидов потенцируется теми же цитокинами, формируя одно из звеньев системной реакции на микробную инвазию и интоксикацию.
Хотя значение острофазной реакции до конца не изучено, не вызывает сомнений, что она играет гомеостатическую роль. ОФБ действуют как ингибиторы протеиназ, опсонины, факторы свертывания и репарации тканей. Повышение скорости оседания эритроцитов (индикатор активности воспалительных процессов) отражает изменение сывороточной концентрации ОФБ, прежде всего фибриногена.
Реакции адаптивного (специфического) иммунитета
Иммунология возникла как прикладная наука. Она родилась из стремления управлять устойчивостью к болезням, искусственно воспроизводя то, что создала природа — высокоизбирательную антимикробную резистентность, приобретаемую после латентных или клинически значимых контактов с инфекционными агентами. Селективность базируется на клоноспецифическом распознавании антигенов В- и Т-лимфоцитами, которое лежит в основе сложных реакций, возбуждаемых антигенными стимулами в иммунной системе. Их результатом является образование антител и Т-эффекторов, нацеленных на элиминацию антигенов. Об этом мы говорили в специальном издании, поэтому здесь будем предельно кратки.
При общей стратегии антитела и Т-лимфоциты (т.е. эффекторы гуморального и клеточного иммунитета) воспринимают разную информацию об антигенах, отличаясь по функциям в противоинфекционном иммунитете. Антитела реагируют со свободными антигенами, что на иммунологическом языке означает «антигены, не ассоциированные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС)». Это могут быть целые микробы, молекулы или субмолекулярные фрагменты. В отличие от антител, Т-эффекторы (CD4 и CD8) распознают антигенные пептиды в сочетании с МНС (у человека они называются HLA — от англ. human leukocyte antigens). Мишенью для них служат зараженные клетки, которые, переработав микробные антигены, выносят их фрагменты на свою поверхность в комплексе с МНС/HLA.
Реактивность к антигенам обеспечивает пластичность противоинфекционного иммунитета и возможность его направленной регуляции. Если неспецифическая резистентность является эволюционным завоеванием вида и изменить ее в порядке личной инициативы невозможно, то специфический иммунитет растет вместе с хозяином. Он отражает его иммунологический опыт (т.е. историю встреч и борьбы с антигенными раздражителями), а потому всегда индивидуален. Каждый новорожденный начинает свой путь практически с нуля.
Это нельзя понимать буквально. Способность приобретать иммунитет — наследуемый признак, так как лимфоциты даются с рождения. Но они служат лишь реквизитом для образования антител, Т-эффекторов и клеток памяти, т.е. всего того, чем определяется полноценность антимикробной защиты и управление ее базисными (врожденными) ресурсами.
Бессмысленно противопоставлять друг другу различные факторы и механизмы иммунитета, выискивая их преимущества и недостатки — они эффективны лишь в содружестве. При первом контакте с антигеном специфические реакции развиваются медленно, в течение нескольких суток, что является минусом, допуская возможность опережающего размножения возбудителей. Фагоциты и комплемент намного оперативнее, особенно с учетом резидентного пула макрофагов соединительной и ретикулоэндотелиальной тканей. Впрочем, и их подключения может не потребоваться на фоне надежного колонизационного барьера эпителиальных покровов. Нередко этого достаточно, чтобы снять угрозу или по крайней мере выиграть время для адаптивной перестройки иммунитета. Иными словами речь идет об эшелонированности антимикробной защиты (см. таблицу).
Иммунитет против внутримакрофагальных инфекций
За исключением риккетсий и хламидий бактерии способны размножаться вне живых клеток. Многие из них сохраняют эту тенденцию в инфицированном организме и, проникая в ткани, реплицируются внеклеточно. В основе связанной с ними патологии лежит гнойное воспаление, поэтому такие бактерии называются пиогенными (от лат. pyos — гной). Главным эффектором специфического иммунитета в таких случаях являются антитела. Они нейтрализуют микробные токсины и, выступая в роли опсонинов, усиливают реакции нейтрофилов и комплемента. Этот тройственный союз (нейтрофилы—комплемент—антитела) определяет практически всю устойчивость к пиогенным инвазиям.
От классических пиогенных агентов мало чем отличаются возбудители, которые, проникнув в клетки, не задерживаются здесь надолго. Это характерно для гонококков, шигелл, йерсиний и ряда других бактерий. Они инвазируют быстро обновляющиеся эпителиоциты слизистых оболочек и к тому же ускоряют их гибель своими токсинами. В защите против таких бактерий ведущая роль тоже принадлежит антитоксическим и антиинвазивным антителам, действующим в содружестве с нейтрофилами и комплементом.
Факторы и механизмы противоинфекционного иммунитета (принцип эшелонированности антимикробной защиты)
| Уровень действия | Механизмы |
| Эпителиальные покровы: кожа | Механический барьер Механическое самоочищение: шелушение Химическое самоочищение: жирные кислоты (секрет сальных желез), молочная кислота, NaCl (пот), катионные пептиды |
| слизистые оболочки | Антиадгезивные факторы: IgA-антитела, продукты секретов Механическое самоочищение: вымывание, мукоцилиарный транспорт, перисталь-тика, чихание, кашель, отслойка поверхностных пластов эпителия Биоцидные и биостатические факторы секретов: лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, катионные пептиды, кислая реакция (желудочный сок, влагалищный секрет), желчные кислоты Макрофаги, встроенные в эпителий Нормальная микрофлора |
| Субэпителиальная ткань | Резидентные факторы: тканевая жидкость (см. «Кровь»), клетки (тучные клетки, макрофаги/гистиоциты) Мобилизуемые факторы: воспалительная реакция |
| Лимфоидный барьер | Резидентные факторы: лимфа (см. «Кровь»), макрофаги лимфатических узлов Мобилизуемые факторы: воспалительная реакция |
| Кровь | Факторы плазмы: комплемент, антитела, белки острой фазы, бета-лизины, лизоцим, коллектины и др. Макрофаги ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка, легкие, костный мозг) |
| Внутренние органы | См. «Субэпителиальная ткань» |
Радикального своеобразия можно ожидать от инфекций, возбудители которых длительно персистируют в клетках, не повреждая их (по крайней мере структурно), и благодаря этому изолируют себя от антител и эффекторов острого воспаления. Клетки, способные обеспечить такое убежище, должны отвечать, как минимум, трем условиям: 1) активно фагоцитировать, 2) отличаться доступностью и мобильностью и 3) быть долгожителями. Эти признаки лучше всего сочетаются у макрофагов, которые присутствуют во всех тканях, подвижны, являются профессиональными фагоцитами и способны к длительному (месяцы) выживанию. Не случайно некоторые бактерии, грибы и простейшие научились использовать макрофаги как среду обитания. Длительное выживание внутри макрофагов связано с тем, что такие микробы умеют обезопасить себя от биоагрессивного потенциала фагоцитов. Они препятствуют образованию биоцидной ячейки — фаголизосомы (блокада слияния фагосом и лизосом), ускользают из фагосомы в цитоплазму, инактивируют биотоксичные молекулы или попросту резистентны к ним.