Содержание
Бактерии оказывают сопротивление на всех этапах фагоцитоза — от хемотаксиса до внутрифагосомального уничтожения. Для этого они располагают богатым тактическим арсеналом, который включает продукты, действующие на клетки и гуморальные факторы. Начать с того, что бактерии разрушают хемоаттрактанты (например, С5а) и продуцируют токсины, убивающие фагоциты (например, лейкоцидины золотистого стафилококка, фосфолипазы клостридий). Взаимодействие с фагоцитами блокируется капсулой и другими высокогидрофильными поверхностными структурами бактерий. Некоторые бактерии сорбируют белки хозяина, обретая нечто вроде псевдокапсулы (например, фибриновая пленка коагулазопозитивных стафилококков). Известны проявления антиопсонической активности в системе «нейтрофилы—антитела—комплемент». Некоторые из бактериальных продуктов (например, аденилатциклазы) действуют как фармакологические агенты: они не повреждают фагоциты, но извращают их функции, ослабляя хемотаксис, поглощение и образование фаголизосом.
Новые представления о патогенезе инфекционных заболеваний связаны с концепцией апоптоза. Они затрагивают и механизмы антифагоцитарной активности бактерий, среди которых есть такие, которые способствуют преодолению антимикробного арсенала фагоцитов. Это ослабляет эффективность фагоцитарной атаки, повышая вероятность выживания патогенов.
Но даже внутри фаголизосом бактерии не безоружны: они инактивируют биоагрессивные метаболиты кислорода (супероксиддисмутаза), подавляют действие пероксидазы (каталаза), экранируют собственную ДНК от оксидантов (антиоксидантные белки) и др.
Все это препятствует фагоцитозу или делает его незавершенным. Буксуя, фагоциты выделяют комплекс деструктивных элементов, вынужденно включаясь в аутоагрессию, т.е. в повреждение собственных тканей хозяина. В расширении зоны инвазии участвуют и бактериальные ферменты, которые разрушают основное вещество соединительной ткани и базальную мембрану эндотелия (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа), устраняют механический барьер из сгустков фибрина (фибринолизин), разжижают гнойный экссудат (ДНК-аза, протеиназы).
Внутрисосудистая инвазия (бактериемия). Попав в кровяное русло, бактерии быстро погибают или фагоцитируются резидентными макрофагами. Но есть и такие, которые в этих условиях выживают. Более того, в ряде случаев бактериемия является обязательной фазой инфекционного процесса (возбудители брюшного тифа, менингита, бруцеллеза и др.).
Чтобы выстоять, бактерии должны прежде всего «уйти» от комплемента, биоцидность которого многократно усиливается антителами. Это особенно важно для грамотрицательных форм, высокочувствительных к литическому действию мембраноатакующего комплекса комплемента. Без поддержки антител комплемент почти бессилен против инкапсулированных бактерий (менингококк, пневмококк, палочка инфлюэнцы, тип b), тем более, что благодаря структурным особенностям капсульных полисахаридов некоторые из них избегают активации комплемента по альтернативному (антителонезависимому) пути. Сальмонеллы и бруцеллы вносятся в кровь инфицированными лимфоцитами, которые защищают их от контакта с бактерицидными факторами крови. Уверенно чувствует себя золотистый стафилококк: он циркулирует внутри микротромбов, образующихся под влиянием его коагулазы.
В целом, выживание в крови создает дополнительные шансы для реализации патогенетического потенциала бактерий: находя подходящие условия внутри сосудистого русла (повреждение эндотелия, тромбы, внутрисосудистые протезы) или в тканях, они формируют вторичные очаги инфекции, которые эволюционируют согласно общим принципам колонизации/инвазии.
Внутримакрофагальная инфекция. Одним из надежных способов избежать контакта с гуморальными эффекторами иммунитета (антителами и комплементом) является внутриклеточное паразитирование. По ряду причин (см. «Механизмы противоинфекционного иммунитета») стратегически оптимальным является паразитирование внутри макрофагов.
Мононуклеарные фагоциты используются рядом бактерий, грибов и простейших как экологическая ниша, из которой они угрожают хозяину. Для этого возбудитель должен решить непростую задачу — подавить потенциальную агрессивность фагоцитов или устоять против их биоцидных факторов. Внутримакрофагальные паразиты добиваются этого разными способами. Оказавшись внутри фагосом, они блокируют их слияние с лизосомами, где сосредоточен биоцидный резерв фагоцитов (микобактерии туберкулеза, токсоплазмы, гистоплазмы, легионеллы), лизируют фагосомы фосфолипазными ферментами, ускользая в цитоплазму (микобактерии туберкулеза и лепры, листерии, риккетсии, трипаносомы), ослабляют закисление внутри фагосом (сальмонеллы).
Вместо активации, которая по логике должна сопутствовать фагоцитозу, макрофаги в таких случаях не реагируют на присутствие паразита, нуждаясь в дополнительных стимулах, чтобы выйти из эффекторного паралича (см. «Механизмы противоинфекционного иммунитета»).
Кроме того, некоторые микробы (например, микобактерии туберкулеза) устойчивы к биоцидным факторам фагоцитов, сохраняя жизнеспособность даже в активированных макрофагах, которые не только не обеспечивают эффективной элиминации возбудителя, но и содействуют деструкции тканей. Определенное значение имеет и индукция апоптоза зараженных макрофагов, который выключает их из активной антимикробной деятельности.
Интоксикация
Токсины (греч. toxicon — яд) — продукты жизнедеятельности бактерий, которые в малых дозах вызывают структурные или функциональные повреждения клеток. Интоксикация является главным механизмом инфекционного процесса, а токсины — ведущим фактором болезнетворности бактерий. Они оказывают не только местное воздействие, способствуя закреплению инфекта и повышая вероятность инвазии, но и вызывают системные эффекты, далеко выходящие за зону первичной колонизации.
История изучения бактериальных токсинов началась в 1888 г., когда Э.Ру и А.Иерсен (сотрудники Л.Пастера) отделили токсическое начало дифтерийной палочки от бактерий и воспроизвели основные симптомы дифтерийной инфекции на животных при помощи бесклеточного фильтрата. Это инициировало множество исследований с другими бактериями, ознаменовав рождение новой отрасли микробиологии — токсинологии. Успех Э.Ру и А.Иерсена был повторен на модели возбудителей столбняка, ботулизма, холеры и ряда других инфекций. Но, как обычно, реальность оказалась сложнее.
Далеко не всегда патогенез инфекционного процесса укладывается в рамки мономолекулярной интоксикации, хотя токсический компонент сопутствует практически всем инфекционным заболеваниям.
Характеристика токсинов
Токсины бактерий принято делить на две категории: экзо- и эндотоксины. Экзотоксины чаще обнаруживаются в фазе активного роста и аккумулируются в цитоплазме, выделяясь путем активной секреции либо при аутолизе бактериальных клеток (например, у клостридий). Эндотоксины входят в состав клеточной стенки, высвобождаются после разрушения бактерий и накапливаются в среде при отмирании клеток.
Экзотоксины относятся к белкам и обычно секретируются в виде предшественников — протоксинов. Их активация связана с ограниченным протеолизом эндопептидазами клеток-мишеней и/или собственными ферментами бактерий. Классические эндотоксины являются липополисахаридами (ЛПС) наружной мембраны грамотрицательных бактерий, построенными по общей схеме. Полисахаридный фрагмент представлен кор-компонентом и О-радикалом, который теряется у R-вариантов. С полисахаридом связаны антигенные свойства молекулы, причем О-радикал обладает эпитопным полиморфизмом даже внутри одного вида бактерий (О-серовары). Кор-компонент относительно консервативен: количество его сероваров ограничено даже в масштабе крупных таксонов, определяя перекрестные серологические реакции (например, у энтеробактерий). Липид А отвечает за токсичность молекулы.
Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны, а вместе с ней и липополисахаридного эндотоксина. Однако некоторые компоненты их клеточной стенки (пептидогликан, тейхоевые кислоты) обладают биологическими свойствами ЛПС, хотя в равных концентрациях менее активны.
Информация об эндотоксинах, как и о всех структурных компонентах клетки, заложена в «собственных» (хромосомных) генах бактерий. Напротив, способность к образованию экзотоксинов часто детерминируют внехромосомные гены — tox-гены плазмид и умеренных фагов. По этому поводу У.Хэйс, автор классической монографии по генетике бактерий и бактериофагов, остроумно заметил: «Остается только гадать, сколько раз мы несправедливо взваливали на бактерии грехи их вирусов».
Биологический смысл токсинообразования неясен. Во всяком случае, можно получить бактерии-двойники, лишенные способности к продукции токсинов, но не страдающие от этого. Вместе с тем, эволюционная стабильность токсинообразования побуждает думать, что значение этого признака не исчерпывается агрессией против хозяина.
Активность бактериальных токсинов колеблется в широких пределах. Особенно действенны экзотоксины. Для самого мощного из них, ботулинического, хватило бы 6 кг, чтобы истребить все человечество. Миллиграмм столбнячного токсина способен убить 150 млн. мышей, а такое же количество токсина дифтерийной палочки смертельно для 150 тыс. морских свинок.