Содержание
Стремление к точной локализации дефектов иммунитета не исключает, а, напротив, подчеркивает необходимость в обобщенных критериях, подтверждая правило: в биологии целое всегда больше суммы составляющих его частей. К показателям подобного типа относятся и воспалительные реакции. Развиваясь по каскадному принципу, воспаление может оборваться на любом этапе, если принятые меры способны ликвидировать повреждение. Но какие бы формы ни принимал воспалительный процесс, он остается очагом централизации и взаимодействия неспецифических и специфических эффекторов иммунитета. Именно здесь они проявляют свою силу или слабость, предупреждая повреждение либо включаясь в его развитие.
Комментируя приоритетность функциональных перестроек, инициируемых при воспалении в сети гуморально-клеточных и межклеточных взаимодействий, следует иметь в виду важность ответа на вопрос, где искать источник флогогенных цитокинов и других воспалительных медиаторов, и учитывать скорость мобилизации эффекторного потенциала, заложенного в отдельных клетках, включая фагоциты. Наряду с тучными клетками, ведущая роль здесь отводится макрофагам, которые в числе первых реагируют на нарушения структурной гармонии, за что даже получили название клеток тревоги. Патологам известен феномен тахифилаксии — кратковременного повышения резистентности к дестабилизирующим агентам после малых (компенсируемых) стресс-воздействий. Примечательно, что тахифилактогенной активностью обладают препараты, известные как стимуляторы ретикулоэндотелиальной системы — бактериальные липополисахариды, зимозан, дериваты пептидогликана и пр. Не исключено, что именно макрофаги, являясь мишенью для индукторов тахифилаксии, выступают и как ее пусковые эффекторы, усиливающие резервы адаптации. Достаточно вспомнить о цитокининдуцированном синтезе гепатоцитами острофазовых белков, играющих важную роль в адаптивных перестройках организма, сопряженных с воспалением (см. «Механизмы противоинфекционного иммунитета»). Три цитокина (интерлейкины-1, -6, туморонекротический фактор) в комплексе с глюкокортикоидами наиболее активны в возбуждении острофазового ответа. Их опережающим источником служат макрофаги.
Медицина пережила увлечение многими неспецифическими стимуляторами (пиротерапия, протеинотерапия, токсины Коля и пр.). Некоторые из них до сих пор фигурируют в фармакологических справочниках, хотя и потеряли былую популярность. На смену выходят новые препараты и процедуры, претендующие на оригинальность лечебного эффекта, но скорее всего повторяющие прошлое (озонотерапия, лазерная терапия, ультрафиолетовое облучение крови, новые варианты пиротерапии и пр.). Не исключено, что это та же стресс-терапия с элементами тахифилактогенности. Об этом следует помнить, учитывая универсальный эффект многих стимулов, нацеленных на индукцию клеточных транскрипционных факторов, поддерживающих воспаление (см. ниже).
Несколько замечаний по поводу опсонинзависимой регуляции фагоцитоза. Напомним, что к опсонинам относятся гуморальные факторы, которые, связываясь с объектами, усиливают их поглощение фагоцитами. Различают специфические (антитела) и неспецифические (комплемент, фибронектин и др.) опсонины, которые дополняют друг друга, вступая в функциональную кооперацию. Примером такой кооперации является взаимодействие антител (IgG и IgM) и комплемента (C3-фактор) с образованием мощного тандема, ассистирующего в уничтожении бактерий.
Опсонинам (особенно антителам) принадлежит ключевая роль в пластичности фагоцитарного иммунитета, что делает их реальным инструментом для управления воспалительными реакциями. Большинство опсонинов присутствует в нормальной плазме, которая в виде цельного препарата и отдельных фракций может быть использована для усиления фагоцитоза и коррекции опсонопатий. Коммерческие иммуноглобулины содержат богатый набор антител-опсонинов, что, безусловно, имеет отношение к их эффективности. Это особенно важно в лечении и профилактике пиогенных инфекций, устойчивость к которым почти целиком зависит от опсонинопосредованных реакций нейтрофилов. В связи с этим представляется целесообразным тестировать иммуноглобулины на опсоническую активность, учитывая этот признак в подборе дозировок терапевтических средств.
Между тем, в назначении иммуноглобулинов до сих пор доминирует эмпиризм, не подкрепленный объективными (иммунологическими) показаниями и критериями эффективности. Одним из них могло бы стать опсонинзависимое усиление фагоцитоза. На это можно рассчитывать при внутривенном введении достаточно больших объемов препарата, следуя не только классическим принципам заместительной терапии, но и учитывая взаимопотенцирующие эффекты в системе опсонической кооперации. Это же определяет целесообразность инстилляции иммуноглобулинов непосредственно в очаги воспаления в расчете на кооперацию с экссудативными фагоцитами и исправление дефектов местных опсонинов.
Для коррекции комплементзависимых опсонопатий специфические препараты отсутствуют, хотя позитивный опыт применения фракций плазмы, обогащенных факторами комплемента, имеется. Добиться клинической ремиссии при врожденных опсонопатиях удавалось путем введения больших количеств свежей плазмы. Сегодня это единственный способ воздействия на глубокие дефекты комплемента, которые, к счастью (как и другие врожденные пороки иммунитета), встречаются редко.
Открытие опсонических свойств фибронектина явилось основанием для испытания обогащенных им препаратов. Фибронектин плазмы взаимодействует главным образом с фиксированными макрофагами, способствуя очищению крови от продуктов деградации коллагена, фибриновых сгустков, тромбопластина, тромбоцитарных агрегатов, протеолитических ферментов, иммунных комплексов и других факторов, провоцирующих или поддерживающих внутрисосудистую активацию крови (своего рода «воспаление изнутри»). Многие патологические состояния (травмы, ожоги, интоксикация, ДВС-синдром и пр.) сопровождаются повышенным расходом фибронектина, определяя целесообразность заместительной терапии, в том числе в масштабе антистрессовых мероприятий. Для этого предложено использовать криопреципитат плазмы — субстрат, обогащенный многими факторами, в том числе фибронектином. Его введение оказалось полезным при тяжелых травмах, ожогах, септической интоксикации. Есть данные, что клиническое улучшение сочетается со стимуляцией клиринговой функции печени, повышением уровня плазменного фибронектина, усилением опсонической активности сыворотки. Наряду с этим ряд авторов с сомнением относится к применению криопреципитата и прежде всего к трактовке его действующего начала. Одно из возражений связано с низкой дозировкой вводимого фибронектина, которая не позволяет добиться полноценного заместительного эффекта, особенно у взрослых. Опыт клинического испытания очищенного фибронектина дал невыразительные результаты.
Своеобразной имитацией макрофагального фильтра крови являются экстракорпоральные гемосорбенты. Извлекая из циркуляции токсичные (дестабилизирующие) продукты, они усиливают естественную элиминацию агрессивных факторов, потенцируя опсонофагоцитарные механизмы. С этой точки зрения приемы эфферентной терапии следует отнести к разряду фагоцитоззамещающих методов лечения. Однако и здесь формальная логика заводит в тупик. Объем гемосорбентов, как правило, слишком мал, чтобы их эффект целиком проецировать на очищение крови от дестабилизирующих агентов. Определенную результативность дают эндогенные медиаторы (производные комплемента, цитокины и пр.), которые, образуясь при контакте крови с чужеродной поверхностью, запускают каскад стрессзависимых реакций. При использовании биологических сорбентов (например, гемоспленосорбция) стимулирующие агенты могут вымываться из самого сорбента, дополняя элиминирующий эффект операции. Это вносит в процедуру элементы тахифилаксии с ее не только позитивными, но и негативными последствиями. Во всяком случае, этого трудно избежать, если не прибегать к специальным мерам для снижения реактогенности гемосорбентов.
Как уже говорилось, возбуждение фагоцитов может происходить по типу субактивации или праймирования, когда о функциональной перестройке клетки удается судить не по внешней реакции, а по изменению чувствительности к повторным стимулам. Способность к праймированию определяет возможность усиления еще не начавшихся фагоцитарных реакций, т.е. повышения готовности клеток к предстоящему выполнению своих функций. Идеальный (а потому вряд ли достижимый) вариант пластичности фагоцитарных реакций — профилактическое праймирование в группах риска, например по оппортунистическим инфекциям. На практике чаще имеют дело с больными, усиливая защиту на фоне сформировавшихся патологических процессов. В таких случаях эффекторы гомеостаза уже испытывают напряжение, и вопрос о дополнительной стимуляции необходимо решать, учитывая сохранившиеся резервы защиты. Судя по состоянию нейтрофилов и моноцитов крови, даже при тяжелых инфекциях и воспалительно-деструктивных процессах фагоциты могут не только сохранять, но и усиливать свой реактивный потенциал. Безусловно, всему есть предел, и в наиболее тяжелых (прогностически неблагоприятных) случаях реактивность клеток падает.