Содержание
Таких агентов немного, но они играют большую роль в патологии человека (туберкулез, проказа, бруцеллез, листериоз, токсоплазмоз, актиномикоз и др.). В основе лежит гранулематозное воспаление, которое развивается в ответ на медленное, но перманентное повреждение макрофагов. Процесс поддерживают моноциты, мобилизуемые из крови, а в роли катализатора выступают сенсибилизированные T-хелперы (точнее один из их субвариантов — Th1), которые активируют макрофаги, пробуждая их от функциональной депрессии.
Последовательность событий сводится к следующему. Микробные антигены экспрессируются на поверхности зараженных макрофагов в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости и стимулируют Т-хелперы, вызывая секрецию цитокинов, усиливающих агрессивность макрофагов (главная роль отводится гамма-интерферону). Это способствует уничтожению внутриклеточных паразитов, а также активирует соседние (еще не зараженные) клетки, настраивая их на уничтожение не только микробов, возбудивших реакцию, но и других, попавшихся под руку агентов. Иммунологи называют такие макрофаги вооруженными, или рассерженными, подразумевая их повышенную агрессивность. Антитела тоже образуются, но это антитела-свидетели. Они не играют существенной роли в иммунитете, так как внутриклеточные мишени для них недоступны.
Т-зависимые реакции макрофагов не всегда спасают от утвердившейся инфекции, которая, продолжая эволюционировать, ведет к разрастанию и распаду гранулем. Иными словами, действуя без разбора, активированные макрофаги могут наносить вред собственным тканям, расширяя зону повреждения. Но это уже неизбежная диалектика воспаления и иммунитета, которая отражает неадекватность антигенной нагрузки, являясь основой иммунопатогенеза.
Иммунитет против вирусов
Вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, т.е. размножаются только в живых клетках. Проникая в чувствительные (пермиссивные) клетки, они распадаются на субкомпоненты, высвобождая свою геномную молекулу (ДНК или РНК), которая, проходя через этапы репликации, транскрипции и трансляции, обеспечивает копирование вирусных генов и белков. Из них собираются новые вирусные частицы (вирионы), способные заражать соседние клетки, запуская очередные циклы вирусного онтогенеза. Этот вариант, называемый репликативной, или продуктивной инфекцией, часто ведет к гибели зараженных клеток и клинически воспринимается как острая патология. Альтернативой служит стабилизация внутриклеточного вируса с развитием персистентной инфекции. Она лежит в основе хронической вирусной патологии и ее обострений.
В связи со сказанным следует различать две главные мишени для антивирусных реакций: 1) свободные вирионы, попадающие в организм при первичном заражении или высвобождающиеся из клеток при продуктивной инфекции и 2) инфицированные клетки, экспрессирующие на своей поверхности вирусные антигены.
Вирионы атакуются антителами, протективность которых определяется блокадой вирусных рецепторов. Превентивный эффект антител хорошо выражен при инфекциях с длительным инкубационным периодом, когда вирус перед тем, как достичь своих мишеней, должен пройти через циркуляцию (т.е. через этап вирусемии), где он нейтрализуется даже небольшим количеством антител. Фаза вирусемии обязательна для натуральной и ветряной оспы, вирусов гепатита, кори, полиомиелита и др. Профилактическая вакцинация дает здесь надежный эффект, а перенесенная инфекция оставляет стойкий гуморальный иммунитет.
Если репликативная инфекция все же состоялась (внедрившийся вирус не был нейтрализован) и процесс набрал деструктивную силу, его развитие может быть задержано путем блокады новых вирионов, которые высвобождаются из клеток. Антитела способствуют решению этой задачи и, если иммунный ответ не слишком запаздывает, помогают остановить заболевание, действуя как механизм выздоровления. Иначе обстоит дело с инфекциями, при которых поражаемый орган служит одновременно входными воротами для вируса. Такие заболевания (например, грипп и другие острые респираторные инфекции) имеют короткий инкубационный период, и образование сывороточных антител не поспевает за их развитием. Основное значение имеют местные (секреторные) IgA-антитела.
Но, как уже говорилось, не все вирусы ведут себя столь прямолинейно. Вместо быстрого уничтожения зараженных клеток, они длительно используют их как экологическую нишу или, по крайней мере, задерживают цитолиз или апоптоз. К примеру, оболочечные вирусы, играющие едва ли не главную роль в патологии человека, распространяются на соседние клетки путем вирусиндуцированного слияния клеточных мембран с образованием импластов. При этом сам вирус не покидает зараженных клеток, оставаясь неуязвимым для антител. Еще более коварна вирогения, когда вирус сохраняется в клетке в виде геномной молекулы — свободной (неинтегративная вирогения) или встроенной в хромосомы хозяина (интегративная вирогения). Это создает предпосылки для вялотекущей патологии с периодическими обострениями. Антитела не обеспечивают удаления таких вирусов из организма: главную задачу решают Т-лимфоциты.
В отличие от антител единственной мишенью для Т-лимфоцитов служат зараженные клетки. Инфицированная клетка (если находящийся в ней вирус хотя бы частично экспрессирует свои гены) содержит вирусные пептиды, которые появляются на клеточной поверхности в виде коинтегратов с молекулами МНС. Именно они (комплексы МНС— вирусные пептиды) служат объектом распознавания и атаки для Т-лимфоцитов. Не случайно сегодня большое внимание привлекает создание вакцин для направленной стимуляции Т-клеточного иммунитета. Их, в частности, планируется использовать для элиминации персистентных вирусов.
Антивирусная активность Т-лимфоцитов определяется тремя механизмами:
- уничтожением вирусинфицированных клеток (это закреплено в понятии цитотоксичность);
- элиминацией внутриклеточного вируса;
- использованием цитотоксического и антивирусного потенциала других клеток-эффекторов.
В первом случае лимфоциты вызывают цитолиз, повреждая плазматическую мембрану, но чаще используют иной, более изящный способ — индуцируют апоптоз, растормаживая внутреннюю программу смерти клеток-мишеней (см. «Болезнетворность вирусов»).
Гибель собственных клеток — не идеальный вариант защиты. Если вирус обладает слабой цитотоксичностью (а тем более лишен ее), хозяин больше страдает не от самого вируса, а от последствий деструктивных реакций, связанных с агрессивностью клеток-эффекторов. Понятие иммунопатогенез достаточно популярно в вирусологии и используется применительно к ряду острых и хронических инфекций (инфекционный мононуклеоз, вирусные гепатиты, лимфоцитарный хориоменингит и др.). Элиминация внутриклеточного вируса без повреждения клетки выглядит более рационально. В принципе это возможно, так как активированные Т-лимфоциты секретируют g-интерферон, который тормозит вирусную репликацию. Однако его продукция часто запаздывает, начинаясь лишь тогда, когда зараженные клетки уже несут на себе (экспрессируют) вирусные антигены, воспринимаемые Т-клетками. Кроме того, в отличие от a- и b-интерферонов (см. ниже) g-интерферон обладает слабым антивирусным эффектом, в большей степени опираясь на помощь активируемых им макрофагов и NK-клеток (естественных киллеров).
Что касается опосредованных эффектов, то они связаны с тем, что зона, где совершаются реакции Т-лимфоцитов, не остается без внимания других клеток-эффекторов, прежде всего макрофагов. Последние (точнее моноциты, которые после выхода из крови трансформируются в макрофаги) привлекаются сюда Th1-цитокинами и, подвергаясь активации, включаются в борьбу с вирусом. Макрофаги не только усиливают гибель инфицированных клеток, но, продуцируя собственные интерфероны (a, b), способствуют излечению от вируса зараженных клеток и повышают устойчивость их соседей.
Кроме антигенных пептидов, распознаваемых Т-лимфоцитами в комплексе с молекулами МНС, нелитические (оболочечные) вирусы экспрессируют на клеточной мембране белки своего суперкапсида. С иммунологической точки зрения, это свободные антигены, так как они не ассоциированы с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Такие антигены распознаются В-лимфоцитами и, соответственно, антителами, давая повод для размышлений о значении антител в уничтожении вирусинфицированных клеток. Действительно, связываясь с вирусными антигенами на поверхности клеток, антитела опсонизируют их, делая мишенью для фагоцитов, естественных киллеров и комплемента. Но легко демонстрируемый в модельных опытах, этот механизм (антителозависимая клеточная цитотоксичность) остается в тени Т-зависимых реакций против вирусинфицированных клеток. Более того, антитела могут экранировать антигены от Т-лимфоцитов, снижая эффективность антивирусной атаки.