Содержание
Кроме антифагоцитарных факторов, инвазивность стрептококка определяется триадой ферментов, которые секретируются во внешнюю среду и разрушают тканевые барьеры на пути инфекции. К ним относятся стрептокиназа (фибринолизин), стрептодорназа (дезоксирибонуклеаза) и гиалуронидаза. Сходные факторы продуцируются и другими бактериями, но бета-гемолитические стрептококки наиболее активны в этом отношении. Не случайно перечисленные стрептококковые ферменты применяются в клинике для растворения внутрисосудистых тромбов (стрептокиназа), разжижения гнойных экссудатов и очищения инфицированных поверхностей (стрептодорназа), облегчения всасывания жидкостей, вводимых в ткани (гиалуронидаза). Именно таков механизм их патогенетического (инвазивного) действия в ходе естественного инфекционного процесса. Обратим внимание на природу фибринолитического эффекта стрептокиназы. В действительности, это собирательное название однотипных белков, которые не обладают способностью к прямому фибринолизу, но активируют плазминоген, переводя его в плазмин — протеолитический фермент, расщепляющий фибрин и другие белки, в частности С3-фактор комплемента — ключевой эффектор системы опсонической кооперации (фагоциты—комплемент—антитела) и, следовательно, антиинвазивной защиты. Стрептокиназный плазмин отличается важной особенностью: он не блокируется плазменными ингибиторами, обладая неконтролируемой активностью.
Важным свойством инвазивных стрептококков является способность фиксировать плазмин (плазминоген) на своей поверхности. Активируя металлопротеиназы и коллагеназы, плазмин способствует продвижению бактерий в тканях. Связывание плазмина или плазминогена (он трансформируется в плазмин стрептокиназой) происходит благодаря двум поверхностным ферментам, участвующим в синтезе макроэргических связей, глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы и енолазы. Первый из них связывает ряд других тканевых белков (миозин, актин, фибронектин) и, по-видимому, играет роль в адгезивных реакциях стрептококка.
Много внимания уделяется стрептококковым модулинам. К ним относятся пирогенные экзотоксины со свойствами суперантигенов. Это более 10 белковых молекул (SpeA, SpeB, SpeC, SpeD, SpeF, SpeG, SpeH, SpeJ, стрептококковый суперантиген (SSA) и cтрептококковый митогенный экзотоксин Z (SMEZ, SMEZ-2), которые обладают свойствами неспецифических, или поликлональных, стимуляторов/митогенов для Т-лимфоцитов. Большинство из них закодировано в генах умеренных бактериофагов. Суперантигены одновременно связываются с молекулами НLA-2 (на поверхности антигенпредставляющих клеток) и выборочными фрагментами b-цепи Т-клеточных рецепторов (Vb), приводя к массированной продукции провоспалительных цитокинов. Полагают, что именно они вызывают многие эффекты, которыми отличается тяжелая стрептококковая интоксикация — cкарлатина и синдром токсического шока. При введении животным стрептококковые токсины вызывают пирогенный эффект и шок. Они значительно повышают чувствительность к эндотоксину, вовлекая его в патологический процесс при инвазивной стрептококковой инфекции. В этом отношении стрептококковые экзотоксины напоминают стафилококковые суперантигены, о которых говорилось выше (см. «Стафилококки»).
Примечательно, что SpeB оказался протеиназой из группы цистеиновых эндопептидаз. Благодаря широкому спектру активности она участвует не только в интоксикации организма (в частности, за счет образования активного ИЛ-1b из ИЛ-1b предшественника), но и в процессах колонизации и инвазии (расщепление фибронектина, витронектина, активация металлопротеиназы внеклеточного матрикса с повреждением эндотелия и др.). Во всяком случае нейтрализация токсина SpeВ (как и других токсинов) может предупредить тяжелые симптомы стрептококковой болезни.
Вместе с тем пирогенные экзотоксины продуцируют не только штаммы, выделяемые от больных с тяжелыми проявлениями стрептококковой инфекции. Токсины SpeА, SpeВ и SpeС могут секретировать культуры пиогенного стрептококка, получаемые от бессимптомных носителей, а также штаммы других, относительно безобидных (B—D) серогрупп. Полагают, что при прочих равных условиях причиной неодинаковой чувствительности к токсинам является разное количество антитоксических антител. Есть данные, что доля сывороток, не содержащих антитела к токсинам SpeА и SpeВ, в группе больных со стрептококковой инвазией в 2—3 раза выше, чем у здоровых доноров. Широким спектром нейтрализующей активности против стрептококковых суперантигенов обладает нормальный иммуноглобулин человека. Это связано с антитоксическими антителами: их удаление путем сорбции иммобилизованными стрептококковыми токсинами снижало нейтрализующий эффект. Увеличение в плазме уровня антител к токсинам после внутривенного введения иммуноглобулина подтверждено иммуноблоттингом.
Патология. Прикрепление к тканям хозяина — сложный процесс, в котором участвуют различные факторы Str. pyogenes: М-протеин, липотейхоевая кислота, комплекс фибронектинсвязывающих белков, капсула и др. Известно более 30 поверхностных компонентов, которые, взаимодействуя с белками сыворотки, секретов и соединительнотканного матрикса, словно ощупывают биотоп, куда попадают бактерии, координируя их дальнейшее поведение. Связывание с субстратом не является механическим феноменом. Оно рождает сигналы, которые определяют последовательность и интенсивность экспрессии генов, ответственных за реализацию болезнетворности стрептококка. Это ведет к развитию признаков вирулентного фенотипа, наиболее выгодных для конкурентной борьбы с хозяином. Подобная идеология, конечно, справедлива не только для стрептококка — это общий признак экологически зависимой детерминации микроорганизмов, которая распространяется и на взаимоотношения в системах «хозяин—паразит».
Общепризнано, что стрептококки не инвазируют клетки, хотя в инвитровых опытах этого удавалось добиться на основе фибронектинопосредованного взаимодействия с эпителиоцитами. Не исключено, что это один из механизмов, который обеспечивает персистенцию пиогенного стрептококка в фарингеальных эпителиоцитах, а также способствует пенетрации бактерий в субэпителиальную ткань.
Пиогенный стрептококк является классическим возбудителем пиогенных инвазий слизистых оболочек и кожи. Типовым выражением этого является флегмона (в зарубежной литературе термин «флегмона» заменен на «целлюлит» — лат. воспаление клетчатки) — острое (иногда острейшее) диффузное воспаление рыхлой соединительной ткани с тенденцией к распространению контактным путем и/или по лимфатическим протокам и межтканевым пространствам. В процесс (гнойное воспаление) вовлекаются лимфатические сосуды (лимфангиит) и регионарные лимфатические узлы (лимфаденит). В отличие от золотистого стафилококка абсцедирование наступает с опозданием и выражено умеренно. При внешнем разнообразии многие формы стрептококковой инфекции фактически представляют варианты флегмонозного воспаления. Так, ангину можно рассматривать как флегмону зева, рожу — флегмону кожи и т.д. Экссудат при стрептококковых флегмонах беден фагоцитами, так как лейкоциты, попадая в зону воспаления, разрушаются мощными бактериальными цитолизинами.
Поражает скорость фатальных исходов при стрептококковых инвазиях: при родовом сепсисе и пневмонии больные иногда погибают в течение считанных часов. История микробиологии оставила немало таких примеров, и именно страх перед сепсисом рожениц (родильная горячка) пробудил интерес к антисептике. К счастью, применение пенициллина, к которому Str. pyogenes и другие стрептококки (исключение — энтерококк) сохраняют до сих пор чувствительность, резко снизило угрозу стрептококковых инфекций. Сегодня их удельный вес в общей структуре пиогенных осложнений сравнительно невелик, но и того, что осталось, вполне достаточно, чтобы с «уважением» относиться к этому возбудителю, памятуя, что история повторяется, если ей пренебрегать.
Пиогенная инвазия не исчерпывает всего спектра стрептококковой патологии. Str. pyogenes угрожает тяжелой общей интоксикацией — высокая температура, головная боль, жажда, ослабление аппетита, возбуждение, тахикардия, аритмия, рвота. Ее грозными проявлениями служат синдром токсического шока и его тонзиллярная форма — скарлатина. Полный симптомокомплекс сегодня встречается редко, так как стрептококковые инфекции хорошо лечатся антибиотиками. Но, как уже говорилось, история оставила суровую память о тяжелых, нередко смертельных последствиях банальной ангины, стрептококковой родильной горячки, менингита и пр.
Наконец, для Str. pyogenes характерны отсроченные осложнения — ревматизм и гломерулонефрит, протекающие совершенно иначе, чем события в первичном очаге инфекции. Они рассматриваются как результат уникальной антигенной агрессии, влекущей за собой классические образцы микробзависимой иммунопатологии.
Ангина. Ангиной (лат. angere — сжимать, душить, давить) называется острое воспаление зева (фарингит/тонзиллит), которое равномерно захватывает все его части (дужки зева, мягкое небо, миндалины и среднюю часть глотки) или ограничивается одной из них, чаще всего небными миндалинами (тонзиллит). Фарингит сопутствует многим вирусным (более 80% всех катаральных ангин) и бактериальным инфекциям, но пиогенная инвазия зева типична прежде всего для стрептококка. Более 90% cептических (гнойных) ангин связано с Str. pyogenes, и именно ангина является самой распространенной стрептококковой инфекцией, с которой начинаются ее осложнения. Процесс может ограничиться катаральными проявлениями (это характерно для детей младшего возраста), но в типичных случаях стрептококковая ангина протекает как гнойное воспаление слизистой оболочки зева с яркой гиперемией, отеком, увеличением миндалин и общей интоксикацией. Из местных осложнений обычным является воспаление регионарных лимфатических узлов (шейный лимфаденит). Возможно развитие отита, синуситов, поражение более глубоких отделов респираторного тракта. Первичный и каждый из вторичных очагов инфекции может стать источником бактериемии, угрожая септической генерализацией (менингит, эндокардит и пр.).