Патогенетическая микробиология

Механизмы противоинфекционного иммунитета

Все живое должно быть защищено.
А. Флеминг

• Ареактивные и реактивные механизмы противоинфекционной защиты.
• Колонизационная и антиинвазивная резистентность кожи и слизистых оболочек.
• Воспаление: мобилизация и функциональная кооперация эффекторов иммунитета.
• Клиренс крови: защита от внутрисосудистой инвазии.
• Иммунитет против внутримакрофагальных инфекций.
• Иммунитет против вирусов.
• Парадоксы иммунитета.

По степени опасности для человека микроорганизмы делятся на три категории — патогенные, условно-патогенные и непатогенные. Патогенные вызывают первичные инфекции, поражая здоровых людей. Условная болезнетворность отражает зависимость от дополнительных факторов и обстоятельств, которые в той или иной форме связаны с ослаблением иммунитета. Такие инфекции принято называть оппортунистическими, а их возбудителей — микробами-оппортунистами.

Оппортунистические инфекции — это прежде всего госпитальная патология, вторичные инфекции, или инфекционные осложнения, которыми так богата современная клиника, особенно хирургического профиля. Классической средой, где оживают микробы-оппортунисты, служат больные с врожденными или приобретенными дефектами иммунитета. Они поражаются вирусами, бактериями, грибами и простейшими, которые бессимптомно инфицируют здоровых людей и нередко входят в состав нормальной микрофлоры.

Непатогенные микроорганизмы безвредны для человека, хотя и могут быть опасны для других биосистем. Устойчивость к ним является атрибутом вида и наследуется подобно другим конституциональным признакам. Такой защиты может быть много для одних микробов и мало для других. С этим приходится мириться, так как изменить видовые признаки невозможно — их плюсы и минусы формировались тысячелетиями. «Крысы нечувствительны к дифтерийному токсину, и эта устойчивость наследуется так же, как крысиные уши и хвост».

О причинах невосприимчивости человека к микробным агентам, опасным для других животных, известно немного. Она может быть результатом неадекватности температурного режима, дефицита ростовых факторов или рецепторов для адгезии, подавления инвазивных и токсигенных функций. Например, развитие бруцелл в плаценте животных, приводящее к выкидышам, обеспечивается углеводом эритритолом. Он содержится в плацентах коров, овец, свиней, но отсутствует у человека, собак, крыс, кроликов, морских свинок. У них эта форма бруцеллеза не встречается. Неприживляемость или отсутствие условий для токсинообразования спасает от многих потенциально опасных микробов. Продукты некоторых бактерий очень токсичны, и можно отравиться (т.е. заболеть без инфекции), если они попадают в организм в готовом виде (например, при ботулизме). Животные не болеют дифтерией, но многие из них высокочувствительны к дифтерийному токсину.

Благодаря видовому иммунитету мы не замечаем множества микробов — они, по сути, выпадают из поля зрения медицинской микробиологии. Основное внимание сконцентрировано на патогенных и условно-патогенных агентах, иммунитет к которым относителен и во многом зависит от индивидуального опыта, т.е. приобретается или усиливается при контактах с возбудителем, точнее с его антигенами. Это вариант адаптации к потенциально опасным факторам внешней среды. Поэтому приобретенный иммунитет называют адаптивным, противопоставляя врожденной резистентности (англ. innate immunity), которая не усиливается после столкновений с инфекционными агентами и не оставляет после себя иммунологической памяти, т.е. способности к быстрому повышению резистентности при повторных встречах с тем же возбудителем. Врожденный иммунитет базируется на механизмах реактивной (индуцибельной) защиты, таких как фагоцитоз, активация комплемента, воспаление, секреторные реакции эпителиальных клеток (цитокины, катионные пептиды), синтез острофазных белков. Кроме того, устойчивость к инфекции зависит от механических, химических и биологических барьеров, конститутивно представленных в тканях, прежде всего на поверхности кожи и слизистых оболочек. Это факторы неспецифической резистентности в широком смысле.

Другими широкоизвестными противопоставлениями являются специфический (антигензависимый) и неспецифический (антигеннезависимый) иммунитет. Специфический и приобретенный иммунитет — синонимы, так как приобретение всегда есть результат высокоизбирательной (специфической) реакции на микробные антигены. Относительная устойчивость к инфекционным агентам базируется на факторах и механизмах неспецифической резистентности, но обретает завершенность благодаря эффекторам специфического иммунитета.

Колонизационная резистентность кожи и слизистых оболочек

Чтобы спровоцировать болезнь, возбудитель обязан решить по меньшей мере две задачи — закрепиться и размножиться в зоне заражения. Это называется колонизацией, и от того, насколько быстро она произойдет, зависит судьба инфекта, т.е. его превосходство в конкуренции противоборствующих сторон. Помешать колонизации — самый простой и надежный способ заблокировать развитие инфекционного процесса. Многие, по выражению И.И. Мечникова, «вредные деятели» терпят здесь неудачу, оказываясь бессильными против факторов колонизационной резистентности. Это особенно вероятно, если инфицирующая доза невелика. Используя высокие дозировки «человеческих микробов», удается заразить животных, которые в естественных условиях к ним невосприимчивы.

Неповрежденная кожа непроницаема для большинства инфекционных агентов, а секретируемые ею продукты (молочная кислота, жирные кислоты, хлористый натрий, катионные пептиды) действуют биоцидно и/или биостатично. Это обеспечивает способность кожи к самоочищению — показатель, который не без основания предложено считать индикатором здоровья. Если на кожу нанести бактериальную культуру, то спустя полчаса или меньше число живых бактерий резко уменьшится. В той же культуре, взятой из стеклянной чашки или с кожи трупа, бактерии сохраняют жизнеспособность. Вот почему для прохождения сквозь кожу микробы используют повреждения эпидермиса или прибегают к помощи кровососущих насекомых. Надо обладать уникальными способностями, чтобы самостоятельно преодолеть такого рода барьер. Из бактерий, пожалуй, только Staphylococcus aureus и Propionobacterium acne достаточно экипированы для этого, хотя и здесь обычно прослеживается связь с микротравмами.

В связи с высокой резистентностью кожи большинство инфекций начинается со слизистых оболочек. Они выстилают пищеварительный канал, мочеполовые органы, дыхательный тракт, т.е. те пути, по которым идет основной поток веществ из окружающей среды. Все, что усиливает сопротивляемость слизистых оболочек, повышает устойчивость к инфекции, и, наоборот, любые нарушения нормального состояния слизистого (мукозального) тракта снижают этот показатель. Классическая концепция о местном иммунитете во многом опирается на представления о колонизационной резистентности слизистых оболочек.

Поверхность слизистых оболочек непрерывно омывается секретами. Они обладают выраженной антиколонизационной активностью, так как содержат антиадгезивные, биостатические и биоцидные факторы. Жидкость перемещается в одном направлении благодаря мукоцилиарному транспорту (реснитчатый эпителий), перистальтике гладкой мускулатуры, гидростатическому давлению. Этим, а также непрерывным обновлением (слущиванием) эпителиальных клеток достигается механическое очищение слизистых оболочек от случайных микробов. Препятствием для колонизации является и нормальная микрофлора, прежде всего бактерии, которые в изобилии заселяют кишечник, ротовую полость, верхние отделы респираторного тракта, влагалище. Их значение определяется не только конкуренцией за сайты адгезии, но и формированием вокруг себя среды, негативно действующей на чужие (эктопичные) микробы. Бактерии-резиденты выделяют антибиотические вещества, меняют содержание кислорода и рН, поддерживают физиологическое воспаление в слизистой оболочке и регулируют иммунные реакции, влияя на функциональную кооперацию иммунокомпетентных клеток. Отсюда понятно, почему состояние нормальной микрофлоры вызывает повышенный интерес, побуждая оберегать ее от нарушений, например, при лечении антибиотиками.

Антиколонизационные факторы неодинаковы и порой уникальны для разных отделов слизистой оболочки. Это справедливо для биоцидности кислой среды желудка, антибактериальной активности желчи и пищеварительных соков тонкого кишечника, мощной системы макрофагов, фиксированных в альвеолах и бронхах, колонизационного барьера, создаваемого анаэробной флорой толстого кишечника, гликогензависимого закисления среды молочнокислыми бактериями влагалища и др.

Нельзя не удивляться эффективности, с которой работают механизмы, обеспечивающие стерильность здоровых легких, мочевого пузыря, полости матки. Легкие содержат комплекс белков, которые входят в состав сурфактанта и не только выполняют важные функции, сопряженные с дыханием, но и помогают уничтожать бактерии, действуя как опсонины. Это объясняется тем, что сурфактантные белки относятся к семейству коллектинов, т.е. содержат лектиновый центр (он связывается с углеводными радикалами бактерий) и коллагеноподобный фрагмент, рецептируемый макрофагами. Кроме того, сурфактантные белки усиливают опсонические эффекты комплемента и антител. К сожалению, они бессильны против капсульных бактерий (в частности, пневмококка): капсула экранирует углеводы их клеточной стенки.