Содержание
Следует учитывать состояние не только общего иммунитета, но и резистентность органа-мишени (легкие), где возникает реактивация. Очевидно, что зажившие гранулемы (даже кальцификаты) нельзя считать мертвой зоной. Возбудитель сохраняет здесь потенциальную активность, требуя от хозяина хотя бы минимального напряжения гомеостатических ресурсов. Не исключено, что латентная инфекция служит перманентным источником антигенов, тонизирующих иммунитет, который при туберкулезе принято считать нестерильным. Это косвенно подтверждается и динамикой постинфекционной аллергии к туберкулину: она имеет тенденцию не только к длительному сохранению, но часто усиливается перед рецидивом заболевания. Складывается впечатление, что механизм, предназначенный для сдерживания инфекта, провоцирует реанимацию возбудителя.
Впрочем, активация возможна и без каких-либо очевидных причин, на фоне физического и социального благополучия. Это побуждает к размышлениям о генетических факторах и наследственной предрасположенности к туберкулезу. Конкретные выводы по этому поводу отсутствуют, хотя в опытах на линейных животных чувствительность к туберкулезной инфекции отчетливо сопряжена с генетическим фоном. Есть указания на то, что устойчивость к туберкулезу ассоциирована с HLA-фенотипом, но и здесь пока мало определенности. Вызывают интерес (но не могут быть основой для обобщений) наблюдения о гипорезистентности к возбудителям туберкулеза и микобактериозов у лиц с избирательными иммунодефицитами, например с врожденным дефектом по Th1-цитокинам и их рецепторам (гамма-интерферон, интерлейкин-12).
Иммунитет и аллергия. Человек высоковосприимчив к туберкулезной палочке. Широкое (в прошлом почти поголовное) распространение аллергии к туберкулину говорит о том, что заражение обычно запускает процесс, который сопровождается иммунным ответом. Вместе с тем, из массы зараженных людей туберкулезом болеют немногие.
Главным или даже единственным эффектором приобретенного противотуберкулезного иммунитета являются Т-лимфоциты. Антитела скорее всего лишены протективности, хотя в прошлом не раз сообщалось о лечебном действии сывороток животных, иммунизированных микобактериями туберкулеза и их дериватами. Это оказалось иллюзией, отвергнутой временем, но попытки реанимировать идею о гуморальном противотуберкулезном иммунитете (в частности, на основе представлений о функциональной неоднородности антител) продолжаются и сегодня.
Туберкулезная палочка знаменита свои мощным иммуноадъювантным эффектом, которым давно пользуются для усиления иммунных реакций. Это важнейший признак микобактерий, от которого во многом зависит развитие туберкулезного процесса. Вакциной БЦЖ (см. ниже) пытались даже лечить больных злокачественными опухолями, но дальше надежд и не очень убедительных результатов дело не пошло. Поначалу адъювантность связывали с липидными фракциями, однако в чистом виде они не эффективны. Позже акцент был смещен в пользу пептидогликана (точнее, его мурамилдипептидного фрагмента), но в этом случае трудно понять уникальность иммуноадъювантности микобактерий.
Туберкулезная инфекция принадлежит к классике иммунологии, будучи эталоном одной из разновидностей аллергии — гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Базисное открытие принадлежит Коху, обнаружившему повышенную реактивность к туберкулину у инфицированных животных. Лечение туберкулином больных туберкулезом, которое с подачи Коха увлекло было его современников, быстро сменилось разочарованием, так как нередко обостряло процесс, вызывая тяжелые осложнения. Для описания этого явления К. Пирке в 1906 г. ввел понятие «туберкулиновая аллергия», которая до недавних пор оставалась синонимом ГЗТ. Современный этап ее изучения стартовал в конце 1940-х гг., когда М. Чейз и его коллеги установили возможность переноса аллергии к туберкулину при помощи лимфоцитов, полученных от сенсибилизированных животных. Эта работа стала основой современных представлений о клеточном иммунитете и иммунопатогенезе.
Реакция на туберкулин — не что иное, как очаг гранулематозного воспаления, спровоцированного взаимодействием между антигенами туберкулезной палочки и сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Постиммунную гранулему можно рассматривать как вынужденную меру — гиперболизированное проявление ГЗТ в ответ на внедрение антигенного объекта, не поддающегося уничтожению в масштабе обычного ответа. Как уже говорилось, иммунологически зависимое усиление гранулематозной реакции необходимо для подавления туберкулезной инфекции. Но ясно и то, что, если деструкция опережает репарацию, акцент смещается в сторону патогенеза, часто обретая необратимый характер. Это характерно для вторичного туберкулеза, в основе которого лежит хроническое повреждение тканей на фоне реактивации персистентной туберкулезной инфекции. Формируется порочный круг, когда, укрепляя гематотканевой барьер и препятствуя распространению инфекции, зона гиперергического некроза превращается (после расплавления казеозных масс) в отличную среду для размножения туберкулезных бактерий. Т-зависимая аллергия становится инструментом клинически значимого повреждения, а безобидные туберкулопротеины (действующее начало туберкулина) превращаются в лидирующий фактор болезнетворности. Казалось бы, можно остановить процесс, подавив агрессивность гранулемы, но это ослабит сопротивление возбудителю и обострит заболевание. Нечто подобное имеет место при ВИЧ-инфекции на фоне ослабления Т-клеточного иммунитета. Реактивационный (вторичный) туберкулез у таких больных протекает с признаками генерализации, характерными для первичной инфекции, иногда без типичных гранулематозных реакций.
Взаимоотношения между протективным иммунитетом и аллергией при туберкулезе до сих пор вызывают споры. Интрига вокруг их возможной разобщенности недавно получила очередной допинг в связи с развитием представлений о гетерогенности Т-лимфоцитов. Оказалось, что традиционное подразделение на Т-хелперы (CD4+) и Т-киллеры (CD8+) не исчерпывает эффекторного репертуара Т-лимфоцитов: и те и другие функционально не однородны. По профилю секретируемых цитокинов дифференцируют, как минимум, два варианта Т-хелперов (Тh1 и Th2), которые различаются по активности в реакциях клеточного и гуморального иммунитета. Тh1 управляют стимуляцией макрофагов (через гамма-интерферон и др.) и дифференцировкой цитотоксических CD8+ Т-клеток (интерлейкин-2 и др.); Th2 дирижируют реакциями В-лимфоцитов (интерлейкины-4, 5 и др.). Кроме того, продуцируя ингибиторные цитокины, Тh1 и Th2 взаимно контролируют друг друга, оправдывая представления о Т-зависимой иммуносупрессии (дополнительные супрессорные сигналы исходят из субпопуляций CD8+ клеток).
В аллергии к туберкулезной палочке задействованы главным образом Тh1-хелперы. Секретируя макрофаготропные цитокины, они повышают антимикробную (к сожалению, и антитканевую) агрессивность макрофагов и гранулематозных реакций в целом. Генетические дефекты по Тh1-цитокинам снижают устойчивость к туберкулезной палочке и возбудителям оппортунистических микобактериозов. Этому сопутствует ослабление гранулематозных реакций, которые мобилизуют слишком мало макрофагов, чтобы противостоять инфекции.
Цитотоксические CD8+ лимфоциты больше нацелены на прямое уничтожение зараженных клеток, экспрессирующих микробные антигены в комплексе с HLA-1. Действенность этого механизма должна подкрепляться гибелью внутриклеточных микробов. Такой финал логичен при вирусных инфекциях (смерть клетки-хозяина обрывает репликативный цикл вируса), но менее очевиден для оказавшихся на свободе бактерий: часть из них сохраняет жизнеспособность и готовность к заражению соседних клеток. Безусловно, активированные макрофаги агрессивнее клеток доиммунной гранулемы, но, во-первых, не все из них одинаково чувствительны к Т-цитокинам, разновременно включаясь в деятельное сопротивление бактериям, а, во-вторых, туберкулезная палочка способна выживать в активированных макрофагах. Не спасает и то, что Т-лимфоциты секретируют факторы, непосредственно убивающие микобактерии. В гранулах CD8+ Т-лимфоцитов содержится сапониноподобный белок гранулизин, который убивает М. tuberculosis, действуя на липиды клеточной стенки. Гранулизин активен не только вне клеток, но и впрыскивается внутрь зараженных макрофагов. Вклад такого рода веществ в реальную протективность не известен.
Идеи о функциональной неоднородности Т-лимфоцитов обрели подкрепление после открытия неклассических антигенпредставляющих молекул, обособленных от молекул главного комплекса гистосовместимости. Они относятся к семейству CD1-рецепторов и в отличие от HLA, презентирующих пептиды, экспрессируют липидные и гликолипидные антигены. Т-лимфоциты, распознающие эпитопы в комплексе с CD1 (они получили название Т-естественных киллеров), выявлены среди CD8+ Т-лимфоцитов, а также в минорной фракции Т-клеток, негативных по базисным Т-маркерам. CD1-зависимые Т-лимфоциты, настроенные против микобактериальных липидов и гликолипидов, продуцируют макрофаготропные и другие провоспалительные цитокины и в этом отношении похожи на Тh1. Некоторые из них не только лизируют зараженные клетки, но и секретируют факторы, самостоятельно убивающие бактерии.