Содержание
ЭАКП колонизируют тонкий и толстый кишечник, вызывая водную (секреторную) диарею, иногда осложненную воспалением слизистой оболочки и геморрагическим колитом. Болеют дети и взрослые, в основном из развивающихся стран (спорадическая эндемичная диарея, реже эпидемические вспышки). Нередко развивается персистентная диарея до 14 дней и более.
Структурная основа и патогенетическая значимость ЭАКП-вирулентности известны лишь приблизительно. Это отражает неоднородность группы, которая кроме клонов разной патогенности включает комменсальные штаммы. Описано по крайней мере три категории пилей/фимбрий (ААF/I, AAF/II, GVVPQ), которые связаны с агрегативной адгезией, но их значение в развитии болезни требует подтверждения. У ЭАПК обнаружен термостабильный энтеротоксин (EAST1), по-видимому, участвующий в патогенезе секреторной диареи. EAST1 часто сравнивают с StА энтеротоксигенных кишечных палочек, с которым он имеет ряд общих признаков. Но EAST1 экспрессируется почти 40% непатогенных E. coli и требуются дополнительные факторы, способствующие реализации его болезнетворности. Говорят, например, о цитотоксинах, один из которых подобен гемолизину уропатогенных E. coli. Делая «дырки» в мембране клеток, он обеспечивает повышение внутриклеточного уровня Са2+ и комплекса дестабилизирующих Са2+-зависимых реакций. Будущие исследования должны установить природу болезнетворного потенциала ЭАКП, вскрыв причину их гетерогенности. Уже сейчас описана группа энтеропатогенных диффузно агрегирующих E. coli, клонированы их первые адгезины и показано участие в патогенезе водных диарей у большинства инфицированных больных.
Внекишечные инфекции
Уроэпителиальные инфекции. Самым распространенным внекишечным эшерихиозом является пиогенное поражение мочевыделительной системы. Более 85% первичных пиогенных уропатий, так называемых бытовых инфекций (англ. community infections), регистрируемых у практически здоровых людей (чаще женщин) вне госпитальных условий, связано с кишечной палочкой. К этому предрасполагают анатомические особенности мочевыводящей системы и задержка мочи. Последнее обстоятельство характерно для позднего периода беременности, когда гормональное расслабление гладкой мускулатуры мочевыводящих путей сочетается с давлением увеличенной матки.
Бактерии, попадающие в мочевой пузырь из устья уретры, размножаются в застойной моче, вызывая воспаление (цистит). Поднимаясь по мочеточникам, инфекция захватывает почечные лоханки, поражая канальцы и паренхиму (пиелонефрит). Болезнь развивается остро, но иногда (особенно у детей) протекает хронически. В этом случае часто выявляется повышенная бактериурия (более 100 000 бактерий в 1 мл мочи), которая возникает без очевидных предрасполагающих факторов и не всегда сочетается с признаками цистита. Следует помнить, что умеренная бактериурия — нормальное явление, так как бактерии кишечника неизбежно попадают в устье уретры. До мочевого пузыря доходят немногие, и лишь единицы пробиваются выше. Приоритет эшерихий определяется тем, что они количественно доминируют среди кишечных бактерий, приспособленных для паразитирования в мочевыводящей системе. По неизвестным причинам уропатогенные штаммы кишечной палочки принадлежат к ограниченному числу О-групп: О1, О4, О6 и О18.
В основе уропатогенности лежит способность кишечной палочки к закреплению на эпителии мочевыводящих путей, которое выдерживает силу вымывающего тока жидкости. Концепция о монофакторной адгезии, на которую возлагались первые надежды, сменилась представлениями о поливалентности адгезивного процесса. Большинство адгезинов закодировано в сегментах хромосомы, именуемых островами патогенности. Здесь же находятся гены, детерминирующие другие признаки вирулентности (синтез сидерофоров, цитотоксинов и пр.). Известно около десятка островов патогенности (размером от 25 до 190 Кбайт), которые разбросаны по хромосоме и неодинаково представлены среди уропатогенных штаммов. Они определяют фенотипические особенности эшерихий, подтверждая обоснованность их патогенетической классификации.
Главной разновидностью пилей, специфичных для уропатогенных эшерихий, являются Р-фимбрии. Они отсутствуют у комменсальных и диареегенных штаммов и получили свое название из-за того, что чаще обнаруживаются у штаммов, ассоциированных с пиелонефритом. Р-фимбрии представлены многочисленными антигенными вариантами, которые связываются с одним и тем же гликосфинголипидным рецептором. Его специфика определяется глобобиозой (дисахарид галактозы: a-D-Gal-(1,4)-a-D-Gal), а заякоривание на клеточной мембране — церамидом.
Альтернативой служат фимбрии типа 1, экспрессируемые большинством штаммов кишечной палочки. Они реагируют с маннозными остатками гликопротеинов и поэтому не активны (не вызывают адгезии) в присутствии маннозы (маннозочувствительные фимбрии). Универсальность распространения на некоторое время выключила их из сферы интересов уропатологов. Отношение изменилось, когда было установлено, что при взаимодействии с маннозными радикалами уроплакинов (мукозальных гликопротеинов мочевого пузыря) фимбрии типа 1 инициируют внутриэпителиальную инвазию бактерий. Это может содействовать персистенции уропатогенных эшерихий, предрасполагая к рецидивам. В отличие от Р-фимбрий, которые являются обязательным (или по крайней мере важным) атрибутом пиелонефритогенности E. coli, фимбрии типа 1 чаще обнаруживаются у штаммов, вызывающих цистит. Не исключено, что фиксацию бактерий в разных отделах мочевыделительного тракта определяют разные адгезины или их активность неодинакова.
В патогенетически значимой адгезии уропатогенных эшерихий могут участвовать и другие адгезины. Установлена корреляция между уропатогенностью E. coli и F1C-фимбриями. Они были открыты более 20 лет назад, но лишь недавно стала известна молекулярная основа их взаимодействия с уроэпителиоцитами. F1C-фимбрии связываются с галактозилцерамидом и глоботриазилцерамидом, первый из которых экспрессируется эпителиальными клетками мочевого пузыря, мочеточников и почек, а второй обнаружен в почках.
Одним из факторов восходящей колонизации мочевыделительной системы может быть Dr-адгезин (Dr-гемагглютинин). Его рецепторы широко представлены в тканях, в том числе в почечной паренхиме. Рецепция возможна только у резус (Dr)-позитивных индивидов, что подчеркивает генетическую запрограммированность чувствительности к коли-инфекции. Впрочем, генетические особенности сглаживаются многофакторностью адгезии тем более, что тканевой тропизм других адгезинов более универсален. Например, S-фимбрии рецептируются сиалированными гликопротеинами (отсюда «S»), которые входят в состав базальных мембран эпителия и эндотелия и идентичны у всех людей.
Повреждение эпителия связано с пиогенностью уропатогенных эшерихий, т.е. со способностью инициировать и поддерживать нейтрофилзависимое воспаление. Факторы пиогенности точно не известны. В последнее время об этом чаще говорят с позиций контактной (адгезивной) болезнетворности E. coli. Вывод сводится к тому, что при взаимодействии с уропатогенными штаммами эпителиоциты отвечают быстрой продукцией нейтрофильных хемокинов, прежде всего ИЛ-8. Адгезивная пиогенность связана с двумя основными разновидностями фимбрий — Р и типа 1. Повышенный интерес к Р-пилям объясняется тем, что именно они служат отличительным признаком уропатогенных штаммов E. coli. Р-позитивные штаммы вызывают наиболее интенсивную трансэпителиальную миграцию нейтрофилов in vitro, а их интравезикальная инокуляция усиливает воспаление (выход нейтрофилов) в мочевом пузыре.
В моче нет опсонинов, и нейтрофилы «пробуксовывают», так как опсониннезависимое взаимодействие с фагоцитами не обеспечивает должного бактерицидного эффекта. Не следует забывать, что подобно всякой условной (оппортунистической) болезнетворности уропатогенность кишечной палочки — относительное понятие. При нарушениях нормального мочеиспускания пиурию могут спровоцировать штаммы, лишенные признанных факторов вирулентности. Это легко продемонстрировать на животных в опытах с механической задержкой мочи.
В наиболее общем виде механизм пиогенного поражения мочевыводящей системы выглядит следующим образом. Адгезия уропатогенных штаммов E. coli вызывает активацию эпителиальных клеток, побуждая их к секреции провоспалительных цитокинов (хемокинов). В этом участвует комплекс бактериальных адгезинов и клеточных рецепторов, причем каждая из гомологичных пар реализует сигнал не только через общие, но и собственные каналы. Эпителиальные хемокины (ИЛ-8 и др.) служат пусковым стимулом для трансэндотелиальной мобилизации нейтрофилов, которые выходят в ткани, а затем (преодолевая эпителиальный барьер) на мукозальную поверхность. По ходу этого маршрута они уничтожают бактерии, содействуя стерилизации уромукозального тракта, а также сами становятся источником медиаторов, которые поддерживают эволюцию воспалительного процесса, трансформируя его в хроническую или рецидивирующую болезнь. Этому способствуют нарушение мобилизационных реакций нейтрофилов и внутриэпителиальная инвазия бактерий, изолирующая их от эффекторов иммунитета.
Приоритет контактной (адгезивной) болезнетворности перед такими традиционными представлениями о механизмах вирулентности, как инвазия и цитодеструктивность, имеет серьезные основания. Попытки связать уропатогенность E. coli с повреждением эпителия не привели к однозначным результатам. Более того, один из известных цитотоксинов уропатогенных эшерихий, альфа-гемолизин, в нелитических дозировках инициирует секрецию провоспалительных цитокинов, т.е. ведет себя как модулин. Патогенетические функции другого экзотоксина, несмотря на грозное название — цитотоксический некротизирующий фактор 1, еще менее очевидны. Недавно описан вакуолизирующий цитотоксин, который вызывает повреждение эпителиоцитов почек и мочевого пузыря человека и, судя по экспериментам на мышах, принимает участие в патологии верхних отделов мочевыводящей системы. Однако токсины продуцируются не всеми штаммами. Напротив, пиогенная эпителиотропность — универсальный спутник уропатогенности, который хорошо вписывается в современные представления о микробных модулинах и реактивном (медиаторном) потенциале мукозальных эпителиоцитов.