Содержание
Мишенью для М. pneumoniae служат клетки реснитчатого эпителия. Это позволяет возбудителю атаковать респираторный тракт на всем протяжении — от носовых ходов до терминальных бронхов (бронхиол). В опытах на добровольцах установлено, что для наиболее вирулентных штаммов достаточно всего 10—100 бактерий (колониеобразующих единиц), чтобы инициировать инфекционный процесс. Возбудитель внедряется между ресничками, прикрепляясь к мембране эпителиоцитов. Вовлечение альвеол опосредовано через интерстициальное воспаление, инициируемое инфекцией мерцательного эпителия бронхов.
М. pneumoniae располагает комплексом адгезинов, главным среди которых является белок Р1. Анти-Р1-антитела блокируют прикрепление микоплазм к клеткам инвитровых эксплантатов бронхов и респираторного тракта искусственно инфицируемых животных. Зацепившись за сиалированные гликопротеины, микоплазмы внедряются в плазматическую мембрану, чему способствуют заостренные концы (терминальные структуры) филаментозных форм, в состав которых входит белок Р1 (рис. 4). Гарантируя устойчивость к вымыванию с обратным током слизи, прочное закрепление микоплазм на мембране обепечивает доступ к клеточным метаболитам (продуктам питания) и способствует повреждению эпителиоцитов. Как и у других микоплазм, инвазия не идет глубже плазматической мембраны (мембранные паразиты!). Проникновение в субэпителиальную ткань, а тем более в кровяное русло, если и происходит, то в виде редкого исключения.
Рис. 4. M. pneumoniae в органной культуре трахеального кольца хомячка через 72 ч после заражения. На рисунке справа терминальные структуры (показаны стрелками) филаментозных форм микоплазм (M) плотно прилегают к основанию ресничек (С) и микроворсинок (m) эпителиального слоя (Е). На рисунке слева видно, что филаментозные формы микоплазм взаимодействуют с клетками, лишенными ресничек. Электронограмма, полоска соответствует 0,2 мкм
Кроме повреждения, связанного с пенетрацией в плазматическую мембрану и заимствованием у нее стеролов, деструктивный эффект может быть обусловлен мембранными белками микоплазм и такими банальными метаболитами, как перекись водорода и супероксидный радикал, которые из-за плотности клеточно-бактериальных контактов не доступны для антиоксидантов. По крайней мере, именно перекись водорода выступает в роли гемолитического фактора M. pneumoniae. Повреждение плазматической мембраны влечет за собой глубокие изменения клеточного метаболизма. Это проявляется, в частности, в нарушении энергозависимых функций реснитчатого аппарата. Обездвиживание ресничек вызывает подавление мукоцилиарного транспорта, т.е. процесса самоочищения слизистиой оболочки респираторного тракта. Нередко восстановление задерживается на несколько недель после клинического выздоровления.
Но патогенез не исчерпывается прямой деструкцией эпителиоцитов. Важную (возможно, решающую) роль играет иммунологически опосредованное повреждение легких. Характер воспалительного инфильтрата при микоплазменной пневмонии отражает преобладание интерстициальных мононуклеарных реакций, напоминающих гиперчувствительность замедленного типа. Поэтому логично, что в опытах на животных иммунодепрессанты блокируют развитие микоплазменной пневмонии, не снижая или даже повышая вероятность генерализации процесса. О значении иммунопатогенетического (инфекционно-аллергического) компонента позволяет думать и возрастной профиль инфекции. Не исключено, например, что низкая чувствительность к М. pneumoniae детей до 5 лет связана с отсутствием гиперчувствительности к микоплазменным антигенам, которая формируется позже под влиянием повторных субклинических инфекций. Следует отметить и длительный инкубационный период заболевания (2—3 нед), в течение которого может происходить сенсибилизация к микоплазменным антигенам и другие иммунологические процессы. Обсуждается вопрос об аутоиммунных реакциях. Они имеют по меньшей мере одно реальное проявление — образование холодовых (низкоаффинных) IgM-гемагглютининов за счет эпитопного родства М. pneumoniae и I-антигена эритроцитов. Но мембранные белки М. pneumoniae перекрестно реагируют и с другими тканями человека — легкого, печени, мозга. К аутоиммунным реакциям следует отнести и образование антииммуноглобулинов (ревматоидного фактора), которое изредка наблюдается у больных микоплазменной пневмонией.
Нельзя забывать и о циркулирующих иммунных комплексах. Они содержат микоплазменные антигены и обнаруживаются у больных с экстрапульмонарными осложнениями. Отлагаясь на базальных мембранах микрососудов, иммунные комплексы способны индуцировать воспалительное поражение внутренних органов, кожи (различные варианты экзантемы), а также коагулопатию.
Но и это не все. У М. pneumoniae обнаружены белки со свойствами суперантигенов, т.е. факторов, неспецифически стимулирующих лимфоциты. Отсюда ряд иммунотропных эффектов микоплазм может быть опосредован через гиперстимуляцию Т- и В-лимфоцитов.
Экстраполируя наблюдения над микоплазмозами животных с достаточно типичной для них генерализацией процесса, можно было бы думать и об инвазивной природе внелегочных осложнений у человека. Однако несмотря на единичные сообщения о выделении М. pneumoniae из спинномозговой жидкости больных с неврологическими осложнениями и наблюдения случаев генерализации респираторного микоплазмоза у экспериментальных животных, большинство авторов убеждено в противном, полагая, что возбудитель лишен инвазивности и не выходит за пределы респираторного тракта. Не продуцирует он и токсинов дистантного действия. Это подчеркивает важность реактивных поражений, связанных с иммунотропностью M. pneumoniae. Несомненно и то, что эволюция микоплазменного процесса во многом зависит от иммунологической индивидуальности хозяина, которая препятствует либо способствует реализации болезнетворности микоплазм. Не случайно клинические проявления инфекции наблюдаются лишь у 3—10% инфицированных, а такой символичный иммунологический симптом, как холодовые гемагглютинины, обнаруживается лишь у 30—50% больных. В целом респираторный микоплазмоз отражает патогенетическую атипичность микоплазм, которая базируется на необычности их взаимоотношений с хозяином.
Микоплазменная пневмония сопровождается накоплением сывороточных антител, выявляемых в различных тестах (реакция связывания комплемента, преципитация, подавление роста микоплазм, иммуноферментный анализ и др.). Но с учетом низкой инвазивности микоплазм протективная функция циркулирующих антител сомнительна. Скорее всего это антитела-свидетели, которые имеют диагностическое значение, но не участвуют в защите организма от инфекции. Более реально значение IgA-антител респираторных секретов: блокируя микоплазменные адгезины, они обрывают инфекцию в самом начале. Не исключена и роль клеточного иммунитета. На первый взгляд, это идет вразрез с представлениями об иммунологически зависимой болезнетворности микоплазм. Но это кажущееся противоречие. Если иммунопатогенез предполагает массированную стимуляцию Т-лимфоцитов утвердившимся инфектом, то протективное действие основано на опережающем (профилактическом) эффекте сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые уничтожают возбудитель до его накопления в патогенетически значимой дозе.
Учитывая данные о быстром снижении титров антител после респираторного микоплазмоза, можно утверждать, что стабилизация иммунитета к M. pneumoniaе, по-видимому, связана с его подстегиванием при повторных встречах с инфекцией. Этому способствует антигенная однородность M. pneumoniae, которая обеспечивает перекрестный иммунитет едва ли не ко всем штаммам. Но возможны и рецидивы. Кроме того, возбудитель обычно не сразу изгоняется из организма после клинического выздоровления, формируя прослойку бактерионосителей.
Для лабораторного подтверждения респираторного микоплазмоза на практике пользуются определением титра холодовых гемагглютининов, но лучше анализировать антимикоплазменные антитела, например, в реакции связывания комплемента. Таким путем удается повысить диагностическую значимость серологических тестов до 80% (четырехкратное и более повышение титра антител в динамике процесса, или титр 1:64 и более при однократном исследовании). Выделение M. pneumoniae возможно, но требует значительного времени и поэтому проводится редко. Определение микоплазменных антигенов (иммунофлюоресценция, иммуноферментный метод и др.) в мокроте больных ограничено из-за слабой чувствительности и перекрестных реакций с другими микоплазмами респираторного тракта (например, M. genitalium). Большим прогрессом явилось внедрение быстрого и чувствительного определения генов M. pneumoniae в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для получения культуры рекомендуют продолжить изоляцию микоплазм из ПЦР-положительных образцов.
Урогенитальные микоплазмы
Некоторые из микоплазм отдают предпочтение урогенитальному тракту человека, передаваясь половым путем. Их собирательно называют урогенитальными, или просто генитальными микоплазмами. Главными представителями являются два вида — Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Есть основания, чтобы считать их болезнетворными, хотя до сих пор это делается с оговорками. Сомнения связаны с широким распространением здорового носительства генитальных микоплазм, которое по некоторым данным достигает 50% и более. Вместе с тем анализ иммуносерологических сдвигов (титры и динамика антимикоплазменных антител при патологических процессах), опыты на животных, тестирование в клеточных культурах позволяют думать о патогенетическом потенциале M. hominis и U. urealyticum.