Содержание
Способность к токсинообразованию закодирована в плазмиде и неодинаково выражена у разных штаммов — от нетоксигенных до высокотоксигенных. Токсин накапливается внутри клеток и высвобождается при аутолизе и образовании спор. Это белок с молекулярной массой 150 кДа, который состоит из двух цепей (тяжелой и легкой) и активируется собственными (C. tetani) и тканевыми протеазами. Этапность интоксикации сводится к следующему. Тяжелая цепь активированного токсина рецептируется нервными окончаниями в нервно-мышечных синапсах благодаря связыванию с ганглиозидами пресинаптической мембраны мотонейронов. Рецепция отличается высокой избирательностью, объясняя поразительную токсичность клостридиальных нейротоксинов, прицельно атакующих нейроны. После эндоцитоза нервными окончаниями комплекс «рецептор—токсин» вливается в поток ретроградного внутриаксонального транспорта, достигая передних рогов спинного мозга. Здесь, после высвобождения в синаптическое пространство между телом мотонейрона и тормозящими интернейронами, токсин вновь подвергается эндоцитозу — на этот раз тормозящими нейронами. В дело вступает легкая субъединица. Обладая активностью цинкзависимой эндопептидазы, она инактивирует факторы (синаптобревины), необходимые для секреции медиаторов (глицина, гамма-аминобутировой кислоты), блокирующих возбуждение мотонейронов. Это повышает их раздражимость и ведет к стойким мышечным контрактурам — спастическим параличам. При достаточной дозировке токсина в процесс вовлекаются соседние мотонейроны, что вызывает генерализацию мышечных контрактур.
Развитие симптомов при введении токсина мыши под кожу задней конечности выглядит следующим образом. Сначала обнаруживаются признаки местного столбняка: нога вытягивается, как палка, и при движениях беспомощно тащится, хвост становится ригидным и изогнутым. Спазм распространяется на мышцы той же половины туловища, приводя к искривлению тела в сторону пораженной конечности (рис. 8). Контрактуры захватывают противоположную сторону тела, и животное гибнет от общего столбняка.
Такая картина типична для мелких животных и называется восходящим столбняком (tetanus ascendens). У человека последовательность мышечных поражений не связана с зоной первичного токсинообразования, а имеет характер нисходящего процесса — tetanus descendens. Он начинается со сведения жевательных мышц (тризм; греч. trismos — стискивание, сжатие) и затылочной мускулатуры. Затем спазмируются мышцы лица, обретающего подобие вынужденной улыбки (risus sardonicus; см. рис. 7), и далее — мускулатура туловища и конечностей. Поскольку мышцы спины сильнее мышц живота, тело напоминает дугу — опистотонус (греч. opisthios — задний, tonos — напряжение; рис. 9).
Из-за повышенной возбудимости мотонейронов к мышечным спазмам присоединяются приступы судорог даже от слабых раздражителей (шум, движение воздуха). Чувствительная сфера не затрагивается, больной остается в сознании. Смерть наступает от асфиксии из-за паралича мышц грудной клетки и диафрагмы.
Условия для нисходящего столбняка возникают после всасывания токсина в кровь (токсинемия). С кровью он разносится по тканям, где фиксируется окончаниями двигательных нервов. Восходящий столбняк протекает без токсинемии, в результате связывания токсина нервными окончаниями в зоне образования или введения. Внутрисосудистая инъекция токсина всегда вызывает нисходящий столбняк. При этом этапность спастического поражения мышц (в частности, опережающее вовлечение мышц головы и шеи) отражает их удаленность от центральной нервной системы, т.е. расстояние, которое должен пройти токсин до своих мишеней — мотонейронов, иннервирующих соответствующую группу мышц (средняя скорость внутриаксонального тока жидкости — 250 мм в сутки). Этим в известной мере определяется и длительность инкубационного периода: у человека он составляет 7—10 дней (с колебаниями от 2 до 50 дней), а у животных возрастает с увеличением размеров тела (например, 12 ч у мыши и 5 дней у лошади).
Даже при лечении антитоксической сывороткой смертность составляет 15—80% и в целом обратно пропорциональна продолжительности инкубации. Критическими являются первые дни заболевания, отражая старинное правило Гиппократа: «Люди, схваченные столбняком, умирают в течение четырех дней или не умирают вообще». Столбняк не оставляет иммунитета, так как ничтожное количество токсина, продуцируемое возбудителем, быстро связывается нервной тканью, ускользая от иммунной реакции. Вместе с тем токсин, обезвреженный формалином (анатоксин), создает великолепный иммунитет, и при хорошо отлаженной иммунопрофилактике столбняк — большая редкость. Экстренную профилактику проводят при помощи антитоксических сывороток или гомологичного (человеческого) противостолбнячного иммуноглобулина. При этом надлежит помнить, что время решает все, так как после эндоцитоза токсин не доступен для антител. Неоценимую роль играет хирургическая обработка ран. Показаны и антибиотики, которые полезны не только для подавления столбнячной палочки, но и сопутствующей (кислородредуцирующей) флоры. Подобно другим клостридиям, С. tetani чувствителен к пенициллину, цефалоспорину, тетрациклину, метронидазолу и др.
Для диагноза достаточно характерной клиники. Бактериологического подтверждения обычно не требуется, тем более, что в организме споры образуются не всегда и типичные бациллы (барабанные палочки) выявляются редко. Возбудитель может быть выделен из раны, но работа с анаэробами требует специальных условий, которых лишены стандартные лаборатории. Возможна и биологическая проба на мышах с кровью больного. Но ее результаты непостоянны и воспроизводимы лишь при гипертоксинемии.
Сlostridium botulinum
Ботулинические клостридии вызывают тяжелое пищевое отравление, изначально описанное после употребления зараженной колбасы (лат. botulus — колбаса). Возбудитель был выделен в 1896 г. в Бельгии ван Эрменгемом из ветчины, послужившей причиной группового заболевания с несколькими смертельными исходами. Фильтраты культур, выращенных в строго анаэробных условиях, содержали токсин и (так же, как экстракт ветчины) вызывали характерные симптомы при скармливании животным (кошкам).
Для C. botulinum характерны споры овальной формы, которые располагаются субтерминально и придают палочкам вид теннисной ракетки (см. рис. 1). Они принадлежат к числу наиболее устойчивых спор, выдерживая кипячение в течение нескольких (по некоторым данным до 20) часов. Автоклавирование при 120°С убивает их через 20 мин. Токсин ботулинических клостридий тоже относительно стабилен: при 80°С он разрушается через 30—40 мин, а при 100°С — через 10 мин.
С практической точки зрения ботулинические клостридии удобно рассматривать как единый вид, хотя на самом деле это довольно разнородная группа бактерий, продуцирующих фармакологически сходный, но антигенно различный токсин. Известно 8 серологических вариантов ботулинического токсина и, соответственно, 8 серотипов C. botulinum — A, B, C1, C2, D, E, F, G. Токсины С, D и Е закодированы в умеренных фагах, остальные — в хромосоме.
Ботулинический токсин считается самым сильным ядом биологического происхождения, но по неясным причинам чувствительность разных животных к его вариантам неодинакова. Человек поражается только токсинами А, В и Е. Непонятно, почему некоторые животные (например, крысы, собаки, куры) отлично переносят ботулинический яд, а другие (мыши, морские свинки, кошки, лошади, утки) высокочувствительны к нему. Человек, по-видимому, наиболее восприимчив к ботулизму. Особенно опасен токсин А, смертельная доза которого для человека составляет всего 10-8 г (6 кг достаточно, чтобы отравить все человечество!).