Содержание
Отрицательные пробы у здоровых людей (так называемая положительная анергия) настораживают при риске заражения туберкулезом. Впрочем, негативные тесты не всегда говорят об отсутствии противотуберкулезного иммунитета. Дело в том, что объем, занимаемый агрегатами мононуклеарных клеток вокруг капилляров и придатков кожи (ключевой гистологический признак ГЗТ), напрямую не связан с диаметром уплотнения: выраженная инфильтрация на биопсийных препаратах иногда наблюдается и при отрицательных пробах с туберкулином.
Что касается диагностики непосредственно туберкулеза, то несмотря на то, что чувствительность к туберкулину у больных с активными формами заболевания в среднем выше, чем при латентной инфекции, возможны исключения, которые снижают достоверность результата. Туберкулиновые пробы слабеют и даже становятся отрицательными у больных злокачественными новообразованиями (особенно на фоне лимфогранулематоза), при аутоиммуной патологии, иммунодепрессивной терапии, истощении, острых вирусных инфекциях, СПИДе. Дети, как правило, не реагируют на туберкулин в экзантемном периоде кори, но, выздоравливая, обретают прежний уровень туберкулинопозитивности. Кожная чувствительность к туберкулину исчезает и у больных с тяжелым прогрессирующим течением туберкулеза. Причины этой так называемой негативной анергии не ясны. Они могут быть связаны:
- с избытком гуморальных блокирующих факторов (например, микобактериальных микозидов, острофазных белков);
- задержкой сенсибилизированных Т-лимфоцитов в лимфатических узлах (для туберкулеза характерна лимфопения за счет обратимого дефицита CD4+ Т-клеток);
- гиперпродукцией цитокинов, супрессирующих аллергические реакции.
Подобно другим системным заболеваниям, цитокиновый профиль при туберкулезе варьирует в разных участках тела, отражая степень их вовлечения в патологический процесс. Поэтому анергия кожи не всегда сочетается с ослаблением чувствительности к туберкулину других тканей. Следует, наконец, помнить, что повышенная реактивность к туберкулину возникает после специфической вакцинации. Она обязательна в России, причем первая прививка делается тотчас после рождения. Поствакцинальная аллергия слабее постинфекционной, а главное — быстрее угасает.
В целом пробы с туберкулином сыграли большую роль в изучении туберкулеза и до сих пор, несмотря на ограничения и противоречия, остаются одним из главных эпидемиологических маркеров туберкулезной инфекции, помогая оперативному выявлению лиц, подлежащих усиленному контролю. Есть мнение, что туберкулинодиагностика не имеет диагностического значения у взрослых и может применяться только в педиатрии.
Что касается серодиагностики (т.е. выявления противотуберкулезных антител), то сегодня нет стандартного микобактериального антигена, который можно было бы использовать с этой целью. Предложения ряда авторов не получили признания.
Вакцинопрофилактика
Иммунитет, приобретаемый в результате туберкулезной инфекции, обеспечивает достаточно надежную защиту от повторного заражения и реактивации эндогенного инфекта. Принципиально, что обычно это происходит без клинического конфликта, под влиянием бессимптомной или малосимптомной инфекции. Современная вакцина против туберкулеза представляет собой живые туберкулезные микобактерии бычьего типа, лишенные вирулентности, но сохранившие способность выживать в организме и индуцировать иммунный ответ, похожий на тот, который возникает при естественном заражении вирулентными штаммами.
Вакцина разработана французскими микробиологами А. Кальметтом (Calmette) и Ш. Гереном (Guerin) на основе штамма М. bovis, аттенуированного многочисленными пассажами через среду из картофеля, пропитанного бычьей желчью с 5% глицерина. В честь своих творцов вакцинный штамм получил название бацилл Кальметта—Герена, или BCG (БЦЖ). Такой же акроним закрепился за вакциной — вакцина БЦЖ. Ее широкое внедрение в практику, декретированное Лигой Наций в 1923 г., чуть было не сорвалось из-за трагической случайности, когда в 1930 г. по недосмотру в германском городе Любеке вместо БЦЖ был использован вирулентный штамм М. tuberculosis. Это привело к гибели 73 детей. Пережив шок, БЦЖ-вакцинация (или, как ее называют практики, БЦЖирование) вошла в арсенал стандартных прививок, став опорой в борьбе с туберкулезом. В России БЦЖ-вакцинация обязательна. Ее начинают тотчас после рождения (4—7-й день жизни) и повторяют в возрасте 7 и 13—14 лет.
К сожалению, БЦЖ-вакцина не решила проблему ликвидации туберкулеза. Мировой опыт ее применения зафиксировал противоречивые результаты — от сомнений в отдельных качествах до полного отрицания эффективности. Породив иллюзию безопасности, она скорее содействовала падению интереса к туберкулезу, чем его ликвидации. Так или иначе, но в борьбе с туберкулезной инфекцией современные прививки не могут конкурировать с социальными и санитарными мерами, а лишь дополняют их. Не случайно в большинстве развитых стран БЦЖ-вакцинация отменена или необязательна. Компромиссом является признание того, что, существенно не влияя на показатели инфицирования, вакцинация сокращает число тяжелых, прежде всего внелегочных форм первичного туберкулеза. Поэтому за неимением лучшего БЦЖ-вакцинация признана целесообразной в регионах, неблагополучных по туберкулезной инфекции.
Не прекращаются поиски новых вакцин. В них отражено стремление воспроизвести Т-зависимый противотуберкулезный иммунитет на основе парциальных антигенов и даже дискретных эпитопов микобактерий. Следует, однако, помнить, что протективные факторы БЦЖ до сих пор не идентифицированы, а убитые бактерии БЦЖ лишены защитного эффекта. Такая же участь может постичь субъединичные вакцины, сконструированные из антигенов, вырванных из контекста не только инфекционного процесса, но и адъювантного микроокружения микобактериальных клеток.
Ведутся исследования по созданию вакцины на основе микобактерий-сапрофитов, безвредных для человека. Такой подход основан на изучении возможности воспроизведения перекрестного иммунитета между разными видами микобактерий (в частности, BCG в равной мере защищает от туберкулеза, проказы и условно-патогенных микобактерий). С этой целью испытывается быстрорастущий вид Mycobacterium vaccae. He вызывая обострений у туберкулинпозитивных лиц, такой препарат может оказаться полезным не только для профилактики, но и для иммунотерапии активного туберкулеза.
БЦЖ-вакцина интересует не только фтизиатров. В качестве дешевого, безопасного и иммуноадъювантного субстрата она привлекает внимание специалистов по генноинженерному конструированию вакцинных препаратов. Предпринимаются попытки использовать БЦЖ в качестве носителя генов других бактерий и вирусов, создав таким образом поливалентную вакцину против нескольких инфекций.
Этиотропная терапия
Микобактерии не чувствительны к большинству препаратов, используемых для лечения бактериальных инфекций, что скорее всего связано с плохой проницаемостью их липидной оболочки. Тем не менее известны синтетические и природные антибиотики, которые, убивая или задерживая рост туберкулезных микобактерий, успешно используются в лечении туберкулеза. К числу основных принадлежат изониазид, пиразинамид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол. Реже применяют резервные препараты: аминогликозиды (канамицин, капреомицин и др.), циклосерин, этионамид, фторхинолоны, парааминосалициловую кислоту, тиоацетазон.
Терапевтическая стратегия базируется на особенностях туберкулезных поражений. В типичных случаях вторичного туберкулеза они включают:
- каверну, где активно размножаются внеклеточные бактерии;
- некротическую ткань, которая окружает каверну, содержит меньше туберкулезных палочек и имеет кислую рН;
- вал гранулематозной реакции с небольшим числом медленно реплицирующихся (дремлющих) в макрофагах бактерий.
Антибиотики неодинаково активны против каждой из этих субпопуляций возбудителя и поэтому применяются в сочетаниях. Например, изониазид и этамбутол убивают бактерии внутри каверны, быстро сокращая их выделение с мокротой. Вместе с тем они слабо действуют на вяло размножающиеся туберкулезные палочки, не обеспечивая стерилизующего эффекта. Стрептомицин тоже убивает внеклеточные бактерии, но он активен только в щелочной среде и инертен внутри казеозной массы. Пиразинамид действует бактерицидно при низких рН (т.е. в зоне активной воспалительной реакции) и, кроме того, уничтожает внутримакрофагальные бактерии. Рифампицин обладает уникальной способностью убивать дремлющие туберкулезные бактерии, которые периодически проходят через вспышки репликации.
Что касается механизмов действия антитуберкулезных препаратов, то здесь пока не все очевидно. Рифампицин ингибирует активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, синтез белка. Стрептомицин и остальные аминогликозиды тоже подавляют белковый синтез, но на уровне трансляции. Эффект изониазида, этионамида и других агентов связан, по-видимому, с торможением синтеза миколовых кислот. Важно, что препараты разных классов не создают перекрестной резистентности, уничтожая устойчивые друг к другу штаммы.