Содержание
Подобно всем бактериальным токсинам, действующим внутриклеточно, дифтерийный токсин является бинарной молекулой, т.е. состоит из двух фрагментов — А и В, выполняющих соответственно ферментативную (расщепление НАД, АДФ-рибозилирование) и рецепторную функции. Фрагмент В связывается с рецепторами клеток (гепаринсвязывающим эпидермальным фактором роста), способствуя внутриклеточному транспорту А-компонента. Этому сопутствует расщепление молекулы токсина мембранными протеазами и высвобождение активированного А-фрагмента. Полагают, что высокая чувствительность к дифтерийному токсину миоцитов сердца и нервных клеток объясняется повышенным содержанием в них гепаринсвязывающего эпидермального ростового фактора.
Определение токсигенности изолированной культуры венчает микробиологический анализ при подозрении на дифтерию: лишь выделение токсигенных культур имеет диагностическое значение. Дифтерийная палочка активно продуцирует токсин, поэтому для его обнаружения вполне достаточно не очень чувствительного, но весьма демонстративного метода двойной (встречной) иммунодиффузии в геле, который по автору называется реакцией Оухтерлони (рис. 4).
Представления о дифтерии как о специфической интоксикации сыграли решающую роль в борьбе с этой инфекцией. Выздоровление связано с образованием антител, нейтрализующих токсин. Этому можно содействовать, вводя больному готовые антитела в виде антитоксической сыворотки или ее иммуноглобулиновой фракции. Антитоксическую сыворотку получают от гипериммунизированных лошадей, так что следует считаться с возможностью аллергических осложнений на введение чужеродного (гетерологичного) белка. Они бывают разной тяжести и наблюдаются примерно в 10% случаев. Но это терапия выбора и начинать ее следует как можно раньше, так как, нейтрализуя свободный токсин, антитела бессильны против токсина, связавшегося с клетками, а тем более уже проникшего в них. Это означает, что сигналом к иммунотерапии должен быть клинический диагноз дифтерии. Выделение токсигенной культуры служит хоть и важным, но все-таки запоздалым подтверждением. Антибиотики приносят пользу, но не заменяют антитоксина.
Блестящим развитием идеи о дифтерийной интоксикации явилась разработка подходов к искусственному созданию активного иммунитета против дифтерии. В 1920-х гг. французским ученым Г. Рамоном разработан способ обезвреживания (детоксикации) дифтерийного токсина с сохранением его иммуногенных свойств. Такой препарат (он называется анатоксином) получают путем обработки токсина 0,3% раствором формальдегида, который сшивает остатки лизина и тирозина, образуя метиленовые мостики. Анатоксин не связывается с клеточными рецепторами, не обладает АДФ-рибозил-трансферазной активностью и не расщепляется на А—В-фрагменты. Этим объясняется его полная безвредность. Глобальное применение анатоксина для вакцинации детей (его обычно применяют в виде преципитата на гидроокиси алюминия — адсорбированный анатоксин) привело к резкому сокращению дифтерии. Многочисленными исследованиями доказано, что восприимчивость к дифтерии зависит от уровня антитоксического иммунитета, и лишь нарушения в вакцинной практике срывают программу ликвидации этой инфекции. Это, в частности, привело к недавнему росту заболеваемости дифтерией на территории бывшего Советского Союза. Так, в 1994 г. было зафиксировано почти 50 000 случаев дифтерии, из которых 1750 закончились смертельным исходом. Болели преимущественно взрослые и дети старшего возраста, утратившие иммунитет и не восполнившие его дефицит путем своевременной ревакцинации.
Антитоксические антитела с опережением нейтрализуют токсин, образующийся во входных воротах инфекции. Это исключает повреждение тканей, предупреждая образование фибринозных пленок, которые стабилизируют инфекцию, способствуя ее патогенетически значимой эволюции. Без такой опоры дифтерийная палочка обычно надолго не задерживается на слизистых оболочках. Впрочем, как уже говорилось, примеры бессимптомного носительства токсигенных штаммов дифтерийной палочки на фоне протективных титров антитоксических антител, а также присутствие в зеве ее нетоксигенных вариантов говорят о том, что токсин не является обязательным фактором колонизации. Совершенно очевидно, что подобно другим коринебактериям дифтерийная палочка располагает поверхностными структурами, которые обеспечивают ее адгезию на эпителиоцитах. Их природа не известна, но это рождает естественное стремление расширить тактику превентивной борьбы против дифтерии. Главные идеи связаны с предупреждением колонизации слизистых оболочек и эпидемиологически значимого носительства возбудителя. Надежды возлагаются на вакцинные препараты из компонентов самих бактерий, т.е. на создание антибактериального иммунитета, который смог бы усилить элиминирующие потенции антитоксических антител. Хочется верить, что эта логика принесет плоды, но она должна базироваться на грамотных представлениях о факторах микробной колонизации и не повторять тщетных попыток прошлого. У человечества уже есть «синица в руках» — анатоксин, который отлично зарекомендовал себя в борьбе с дифтерией. Не исключено, что «журавль в небе» не понадобится, если организованно поддерживать классический опыт анатоксиновой иммунопрофилактики.
Микобактерии туберкулеза
По опустошительному своему действию туберкулез занимает первое место среди других болезней.
Энциклопедический словарь Брокгауза—Эфрона, 1902
- Экологические разновидности микобактерий.
- Клеточная стенка: микробиологическое и патогенетическое своеобразие туберкулезной палочки.
- «Болезнь макрофагов».
- Туберкулезная гранулема: эволюция неспецифических и специфических механизмов.
- Аллергия и иммунитет.
- Болезнетворность: прямые и опосредованные эффекты.
- Персистенция, реактивация и патогенетические варианты туберкулеза.
- Специфическая диагностика: возможности, ограничения, перспективы.
- Вакцинопрофилактика: иллюзия безопасности.
- Этиотропная терапия: классика и тревоги будущего.
Название болезни «туберкулез» происходит от характерного патоморфологического признака — специфической гранулемы, или туберкула. Это очаг хронического, иммунологически зависимого воспаления, которое в типичном виде выглядит как небольшой бугорок (лат. tuberculum), внешне и гистологически отличающийся от гранулем иного происхождения. Слово «туберкул» впервые употребил в XVI в. Ф.Сильвий при описании поражений легких у людей, умерших от чахотки (греч. phtisis — истощение; отсюда — фтизиатрия, фтизиатр). В качестве самостоятельного понятия «туберкулез» стали использовать в XIX в. после того, как Ж.Бейль и Р.Лаэннек доказали, что образование туберкулов — непременный спутник болезни.
Туберкулез известен с глубокой древности и почти наверняка причинил человечеству больше страданий, чем любая другая инфекция. Несмотря на блестящие достижения этиотропной терапии, он и сегодня остается тревожной проблемой. Прогноз ВОЗ в 1960 г. о том, что туберкулез в ближайшее время будет ликвидирован как широко распространенное заболевание, не состоялся, и уже в 1993 г. было заявлено, что туберкулезная инфекция выходит из-под контроля. В современных публикациях туберкулез часто упоминается среди так называемых возрождающихся и вновь возникающих (англ. emerging/reemerging) инфекций. Ежегодно на Земном шаре от туберкулеза умирает более 3 млн. человек, и вряд ли следует ожидать быстрого улучшения ситуации.
Догадки о заразности туберкулеза восходят к далекому прошлому, но лишь в 1868 г. Ж. Вильмену удалось воспроизвести заболевание у животных при заражении мокротой от больных туберкулезом. Удивительно, но эти исследования (как и более поздние работы Ю.Конгейма) не убедили современников. Туберкулез продолжали связывать с самыми невероятными «капризами природы», и лишь работы Роберта Коха утвердили его инфекционное начало.
В марте 1882 г. на заседании Берлинского физиологического общества Кох сообщил о своих исследованиях по этиологии туберкулеза. В мокроте туберкулезных больных он обнаружил палочки, которые по тинкториальным свойствам и росту на питательных средах отличались от всех известных тогда бактерий. Заражение чистыми культурами вызывало туберкулезный процесс у животных. В докладе было немало и других сведений о происхождении одной из самых страшных болезней человека. Нельзя не поражаться огромной творческой силе, которая потребовалась Коху, чтобы выполнить поставленные перед собой задачи. Дело в том, что туберкулезная палочка не выявляется при обычной окраске, растет во много раз медленнее других бактерий, а ее выделение в чистой культуре представляет трудности даже для современных бактериологов. Исследования по туберкулезу явились главным основанием для присуждения Р. Коху одной из первых Нобелевских премий по медицине.
Таксономия и разновидности
Туберкулез человека вызывают два вида микобактерий — Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis (микобактерии бычьего типа). Их нетрудно различить по ряду признаков, но этого часто не требуется, так как современный туберкулез обычно связан с М. tuberculosis.
Если быть точнее, следует говорить о так называемом туберкулезном комплексе, или группе М. tuberculosis. Кроме М. tuberculosis и М. bovis сюда входят еще два вида микобактерий — М. africanum и М.microti. Из них лишь М.africanum изредка вызывает туберкулез у человека, причем не только среди жителей Африки (как следует из видового эпитета), но и в других регионах. Памятуя о микробиологической неоднозначности туберкулеза, мы тем не менее будем ориентироваться на главный вид, М. tuberculosis, с которым связано более 90% случаев туберкулеза, регистрируемых на Земном шаре. Кроме того, М. tuberculosis и М. bovis так похожи, что некоторые специалисты до сих пор считают их вариантами одного вида.