Содержание
Энтероинвазивность лучше всего отражает плотное родство между эшерихиями и шигеллами (гомология их ДНК превышает 90%). Это заставляет искать промежуточные формы, разделяющие данные таксоны энтеробактерий. Именно к таким гибридам относится большинство энтероинвазивных штаммов кишечной палочки. Многие из них были обнаружены благодаря своей атипичности, т.е. наличию признаков, общих с шигеллами: неподвижность, анаэрогенность (ферментация углеводов без газа), замедленная ферментация лактозы или полное отсутствие этого признака, родство по О-антигенам. Об их инвазивности судят по способности вызывать кератоконъюнктивит при закапывании бактериальной взвеси в конъюнктивальный мешок морской свинки или по цитопатическому эффекту в культурах эпителиальных клеток. Таксономические сомнения устраняют за счет расширения набора биохимических тестов. По ряду признаков (продукция лизиндекарбоксилазы, ферментация цитрата, утилизация ацетата натрия в качестве единственного источника углерода) такие культуры отличаются от шигелл и рассматриваются как атипичные эшерихии. Классические (т.е. быстро разлагающие лактозу) штаммы иногда тоже энтероинвазивны, хотя при внимательном анализе у них удается обнаружить признаки фенотипического подобия шигеллам (например, отсутствие лизиндекарбоксилазы).
Сходство с шигеллами распространяется и на механизмы, обеспечивающие инвазивность. Они зависят от генов, гомологичных генам вирулентности шигелл. Эффекторы инвазии точно не известны, но их гомология с факторами шигелл, доставляемых в энтероциты путем секреции III типа, несомненна. Инвазия начинается с пенетрации М-клеток кишечного эпителия и эволюционирует через латеральные контакты эпителиоцитов. Внутри клеток бактерии продуцируют ферменты, которые лизируют стенку фагосом, вызывая повреждение эпителиоцитов и распространение инфекции. Каким образом неподвижные ЭИКП становятся подвижными, можно судить по аналогии с шигеллами, которые обретают миграционную активность за счет внутриклеточного актина, прикрепляемого к одному из полюсов бактерий. В целом, подобно шигеллам, инвазивный фенотип складывается под влиянием хромосомных и плазмидных генов. ЭИКП и большинство серотипов шигелл имеют 140 MДa-плазмиду, Shigella sonnei — 120 MДa-плазмиду.
Справедливости ради заметим, что ЭИКП продуцируют один или несколько секреторных энтеротоксинов. Они отвечают за водную (секреторную) диарею, которой и заканчивается большинство случаев ЭИКП-инфекции. Только у единичных больных по-настоящему развивается дизентерийный синдром.
Энтерогеморрагические кишечные палочки (ЭГКП). С точки зрения вирулентности, это, пожалуй, наиболее оснащенная разновидность эшерихий. В формировании их болезнетворности участвуют гены острова патогенности, детерминирующие контактное взаимодействие (секрецию III типа) с мукозальным эпителием, гены умеренного фага, определяющие образование патогенетически значимого цитолизина, и плазмидные гены, которые кодируют дополнительные признаки вирулентности.
Большинство ЭГКП относится к серогруппе О157 (серотип О157:Н7), реже к О26, О111, О145. ЭГКП колонизируют толстый кишечник (особенно слепую кишку), вызывая геморрагический колит. В отличие от шигеллезных и ЭИКП-поражений кровянистые испражнения бедны лейкоцитами. Заболевание сопровождается общей интоксикацией (тошнота, рвота), а в самых тяжелых случаях (они наблюдаются у 10% детей до десяти лет) — внекишечными симптомами, к наиболее грозным из которых относится гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острая почечная недостаточность). Около 5% больных умирают, у 12—30% возникают тяжелые осложнения, включая почечную недостаточность, гипертонию и поражение центральной нервной системы. У взрослых инфекция протекает легко, не требуя специального лечения.
Инициирующая роль принадлежит агрессивной интиминзависимой адгезии, подобной той, что была описана выше для ЭПКП (полагают, что этого достаточно для провокации негеморрагической диареи). За ней следует продукция токсинов, которые оказывают местное действие (геморрагический колит) и вызывают системные эффекты (поражение почек, центральной нервной системы, внутрисосудистый гемолиз). Наибольшее значение имеют специфические цитолизины ЭГКП, называемые веротоксинами (по токсическому действию в культуре клеток линии Vero) или шигаподобными токсинами (подразумевая сходство с токсином Shigella dysenteriae). Это главный фактор вирулентности, который включает два серологически независимых токсина, Stx1 и Stx2, и множество подтипов Stx2. Токсины состоят из двух субкомпонентов, А-В. В-элемент связывается со специфическим гликолипидным рецептором клеток (глоботриозилцерамидом, Gb3/Gb4), обеспечивая внутриклеточное поступление А-субкомпонента. Благодаря блокаде белкового синтеза это ведет к прекращению метаболизма и гибели клетки. Наличие Gb3 (Gb4 для Stx2) является обязательным для действия шигаподобных токсинов, и именно этим объясняется их эффект на гломерулярный эндотелий почек и мелких сосудов, которые в больших количествах содержат такие рецепторы.
Шигаподобные токсины закодированы в умеренных бактериофагах, включенных в состав бактериальной хромосомы. Все штаммы О157:Н7 имеют плазмиду с мол. массой 60 МДa, в которой расположены гены для ряда других потенциальных факторов вирулентности, в частности, энтерогемолизинов. Однако их значение в болезнетворности ЭГКП подлежит уточнению. Не все ясно и с секрецией III типа: известны случаи гемолитико-уремического синдрома, когда выделялись штаммы О157:Н7 без генов, для интиминзависимой адгезии. Сложность патогенетического профиля ЭГКП не вызывает сомнений. Можно размышлять лишь над лидерством отдельных факторов и токсинов, не забывая о вероятности кооперативных эффектов.
В отличие от других коли-инфекций ЭГКП-эшерихиозы являются скорее всего зоонозами. Наиболее вероятным источником заражения считается крупный рогатый скот. Об этом свидетельствует ряд вспышек, зафиксированных в Канаде, США и Японии. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса (после недостаточной термической обработки), сырого молока, воды. Имеют значение инфицированные овощи, фрукты и их дериваты. Впрочем, не все спешат отказываться и от антропогенности, предпочитая говорить об антропозоонозном характере инфекции. Передача возбудителя между людьми тоже возможна. Это стало понятным после того, как была установлена низкая инфицирующая доза ЭГКП: для клинически значимого заражения необходимо всего 100—200 клеток, что сопоставимо с шигеллезной инфекцией. Еще один парадокс: ЭГКП-эшерихиозом не болеют дети первого года жизни. Возможно, это тоже результат необычной для эшерихиозов эпидемиологии данной инфекции: новорожденные максимально защищены от контактов с зоонозными микробами.
Энтероагрегирующие кишечные палочки (ЭАКП). Дополнительным поводом к усложнению классификации диареегенных эшерихий явились морфологические особенности их адгезии в культурах эпителиальных клеток человека. Было замечено, что, в отличие от ЭПКП, для которых характерна локализованная адгезия с образованием поверхностных микроколоний, не-ЭПКП серотипы дают иную, диффузную морфологию взаимоотношений с Нер-2 клетками. На основании этого была выделена группа энтероагрегирующих кишечных палочек. Они склонны к аутоагглютинации и обусловливают фиксацию на клеточной мембране агрегатов в виде кирпичной кладки (рис. 5). Группа во многом неоднородна, включает патогенные и непатогенные клоны с одинаковым АА-фенотипом (АА, от англ. aggregative adherence).
