Содержание
Суть этой феноменологии состоит в Т-зависимой активации макрофагов, которые повышают свою агрессивность против поглощенных бактерий и начинают интенсивно секретировать флогогенные цитокины и другие медиаторы с широким спектром местных и дистантных эффектов. Приток Т-лимфоцитов, сенсибилизированных против туберкулезных антигенов, знаменует кризис воспалительной реакции и фактически провоцирует ее обострение, выводя из двусмысленного (т.е. весьма ненадежного) гомеостаза. Среди Т-цитокинов на главную (но не единственную) роль претендует гамма-интерферон, который потенцирует гибель внутримакрофагальных бактерий. Участие гамма-интерферона в защите человека от микобактерий подтверждают наблюдения о повышенной склонности к туберкулезу и микобактериозам детей с генетическими дефектами гамма-интерфероновых рецепторов.
Для уничтожения поглощенных бактерий стимулированные макрофаги применяют тактику активной и пассивной (если такое словосочетание возможно!) агрессии. В первом случае действуют факторы и механизмы с прямым бактерицидным и бактериостатическим эффектом — реактивные метаболиты кислорода и азота, сокращение лабильного пула железа и пр. Пассивная агрессия связана с гибелью самих макрофагов, которую вызывают цитотоксические Т-лимфоциты, атакующие зараженные клетки. Это лишает туберкулезную палочку удобной среды обитания.
Но клетки гранулематозного инфильтрата гибнут и по другой, менее элегантной, но более значимой причине. Речь идет о казеозном распаде, связанном с недостатком кровоснабжения в быстро растущей гранулеме. Этот парадокс символизирует начало обратного развития событий, так как в казеозной зоне большинство микобактерий гибнет, не выдерживая аноксии, закисления среды и недостатка факторов питания (прежде всего железа). Массовая гибель бактерий радикально снижает концентрацию болезнетворного начала, обрывая воспалительную реакцию. Активированные фибробласты секретируют коллаген и, репарируя очаг повреждения, завершают саногенез. Нередко это сочетается с кальцификацией (обызвествлением) туберкула.
Описанные события — результат сбалансированного взаимодействия клеток, тонко чувствующих нарушения тканевого гомеостаза. Специфическая гранулема действует как рычаг иммунитета, от надежности которого зависит вероятность самоизлечения. Ослабление гранулематозной реакции снижает резистентность к возбудителю, содействуя эволюции туберкулезного процесса. Дождавшись сигнала (точнее сигналов) от Т-лимфоцитов, макрофаги сами становятся мощным источником цитокинов и других медиаторных молекул, определяющих события внутри гранулемы. Одна из центральных позиций принадлежит альфа-туморонекротическому фактору (ТНФ-a), главным источником которого служат активированные макрофаги. В опытах на животных нейтрализация ТНФ-a (антителами или растворимыми рецепторами) подавляет рост гранулем, повышая чувствительность к туберкулезной инфекции и провоцируя ее осложнения. Это означает, что ТНФ-a поддерживает непрерывное обновление клеточного состава гранулем, сдвигая баланс в пользу хозяина. Кстати, гипоксия, вносящая решающий вклад в казеозный распад туберкулов, обусловлена не только отставанием ангиогенеза от быстро растущей клеточной массы, но и цитокининдуцированным (прежде всего тем же ТНФ-a) повышением тромбогенности эндотелия микрососудов.
В любом случае эффекторные реалии гранулемы ощутимы лишь с приходом сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Принципиально, что рост постиммунной гранулемы сочетается с усилением антибактериальной активности макрофагов. Этого явно не хватает неспецифической воспалительной реакции. Поэтому Т-лимфоциты следует рассматривать не только как фактор количественного усиления процесса, но и как стимул для его перехода в новое качество — механизм, одинаково важный для сано- и патогенеза.
Деструкция. На фоне безуспешных поисков специфических токсинов уже в начале XX столетия было постулировано, что болезнетворность туберкулезной палочки связана не с прямым повреждением тканей, а с длительным выживанием бактерий в организме. Именно к этому свелось большинство исследований по изучению патогенеза туберкулеза.
Как уже говорилось, подобно любой воспалительной реакции, туберкулезная гранулема, исходно нацеленная на саногенез, рождает повреждение с зачатками клинически значимой патологии. Туберкул, эволюционирующий в направлении саногенеза, прорастает фиброзной тканью, т.е. превращается в рубец. Такой исход знаменует успешное завершение борьбы с возбудителем, стартовавшей на доиммунном этапе гранулематозного процесса. Но иногда некроз прогрессирует, а казеозная масса вместо рубцевания подвергается расплавлению протеолитическими ферментами макрофагов и, возможно, нейтрофилов. В такой среде туберкулезная палочка чувствует себя великолепно и, размножаясь, поддерживает альтерацию. Если туберкул, переживающий фазу распада, находится по соседству с бронхами или кровеносными сосудами, они втягиваются в некротический процесс. В подобных случаях возбудитель получает возможность для распространения на другие участки легкого, а попав в циркуляцию, вызывает обсеменение отдаленных органов с тяжелейшими последствиями. О причинах, сдвигающих баланс в сторону патогенеза, можно только гадать, но они, безусловно, связаны не с прямым действием бактерий, а опосредованы иммунологическими механизмами.
Интоксикация. Интоксикация — одно из обязательных проявлений туберкулеза. Она носит неспецифический характер, включая такие симптомы как лихорадка, потливость, ночные поты, ознобы, быстрая утомляемость, слабость, тахикардия, снижение аппетита, исхудание и пр. Истощение может обретать крайние формы, оправдывая историческое название болезни — чахотка (греч. phthisis — истощение, англ. consumption — потребление, истощение). Симптомы нарастают вместе с туберкулезным процессом, но иногда возникают без очевидной органной патологии. В клинических классификациях туберкулезная интоксикация («туберкулез без определенной классификации») выделена в особую форму туберкулеза детей и подростков.
Интоксикацию удается воспроизвести на животных при помощи липидных и гликолипидных фракций клеточной стенки микобактерий, в частности, того же корд-фактора. Но не это главное. Поиски туберкулезных токсинов привели к неожиданному, но вполне логичному открытию, которое следовало из наблюдений о повышенной чувствительности инфицированного организма к туберкулезной палочке. Путем выпаривания водно-глицериновой вытяжки из культур М. tuberculosis Кох приготовил препарат (так называемый старый туберкулин Коха), безвредный для нормальных, но токсичный для животных, зараженных микобактериями туберкулеза. Его действующим началом оказались белковые дериваты туберкулезной палочки. Внутрикожное или подкожное введение туберкулина вызывало не только местную воспалительную реакцию, но и общую интоксикацию с обострением очагов туберкулезной инфекции. То же самое наблюдалось у туберкулезных больных, вынудив приостановить увлечение туберкулинотерапией. Но препарат оказался полезным в диагностике и с этой целью его стали применять уже при жизни Коха.
Сегодня мало кто сомневается, что туберкулезная интоксикация носит опосредованный характер, отражая гиперпродукцию цитокинов клетками гранулемы, прежде всего активированными макрофагами. Это, в частности, справедливо для одного из кардинальных признаков хронического туберкулеза — кахексии. Ее связывают с действием ТНФ-a, который усиливает липазную активность адипоцитов, заслужив репутацию кахектина. Отсюда с патогенетической точки зрения местные повреждения и общую интоксикацию следует считать однотипными процессами. Они базируются на событиях, которые происходят внутри гранулемы и сопровождаются повышением ее местной и общей агрессивности.
Персистенция и реактивация. С микробиологической точки зрения выздоровление от туберкулезной инфекции не бывает полным. Пусть в ничтожном количестве, но возбудитель сохраняет жизнеспособность и потенциальную агрессивность в законсервированных гранулемах. Это было осознано еще современниками Коха после опытов с заражением морских свинок материалом из «бывших» туберкулов.
Латенция связана со способностью туберкулезной палочки длительно выживать в метаболически инертном состоянии, реализуя широкие способности к адаптивной изменчивости. Допускается, например, возможность трансформации в L-формы, что в известном смысле стыкуется с представлениями о фильтрующихся и других атипичных вариантах микобактерий туберкулеза. Обсуждается феномен так называемых некультивируемых бактерий, которые неопределенно долго сохраняют жизнеспособность без репликации, т.е. без того, что считалось обязательным для бесспоровых бактерий. Согласно еще одной версии, причиной латенции может быть изоляция туберкулезной палочки от ресурсов питания в связи с функциональными изменениями ее плазматической мембраны. Так или иначе, но следует признать, что рост и размножение — необязательное условие для выживания возбудителя туберкулеза в инфицированном организме. После завершения бурной реакции хозяин обычно сохраняет внедрившиеся бактерии на всю жизнь. Это поддерживает опасность эндогенных рецидивов, склоняя к парадоксу: гранулема не умирает с завершением процесса, продолжая жить после собственной смерти.
Не менее загадочен и механизм реактивации туберкулезной инфекции. К этому предрасполагают истощение организма (особенно белковое голодание), хронические воспалительные процессы органов дыхания, диабет, акоголизм и пр. Из-за отсутствия конкретных улик приходится говорить о снижении резистентности, ослаблении иммунитета, что, по сути, не более, чем декларации. Повышенная склонность к туберкулезу при нарушениях иммунитета (в частности, у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ) в известной мере проясняет картину, но не является аналогом того, что происходит в других ситуациях.