Содержание
Серотипы 3 и 7 (подгруппа В) служат причиной фарингоконъюнктивальной лихорадки — наиболее очерченной формы аденовирусной патологии, для которой характерна триада симптомов: конъюнктивит, фарингит, лихорадка. У взрослых (они обычно заражаются при контактах с больными детьми) процесс может ограничиться поражением конъюнктивы. Болезнь проходит без тяжелых последствий, но доставляет немало тревог, тем более что у детей иногда возникают фолликулярные и пленчатые формы конъюнктивита, похожие на хламидийную инфекцию. Нередко заражение происходит при купании (через воду). С этим связаны вспышки так называемого бассейнового конъюнктивита, который чаще всего поражает детей в летние месяцы. Те же аденовирусы ответственны примерно за 10% детских пневмоний с немалой (8—10%) вероятностью летального исхода у детей первого года жизни.
Более серьезной офтальмопатологией, которая может осложниться помутнением роговицы и нарушением зрения, является кератоконъюнктивит (серотипы 8, реже 19, 37 — подгруппа D). Он наблюдается у лиц, занятых на производствах с высоким пылевым загрязнением, создающим опасность раздражения роговицы. Заражение происходит при оказании медицинской помощи через инфицированные инструменты, глазные примочки и пр.
Аденовирусная инфекция была обнаружена во время эпидемической вспышки острой респираторной патологии среди солдат-новобранцев (США). Ретроспективный анализ (по данным иммуносерологии) и последующие наблюдения утвердили этиологическую значимость аденовирусов при острых респираторных заболеваниях среди формирующихся коллективов на фоне стрессорных воздействий и уплотненных контактов. Логика очевидна: стресс и изнуряющие тренировки снижают устойчивость к инфекции, а скученность повышает вероятность взаимозаражения. Обычно находят серотипы 4 (подгруппа Е) и 7, реже 14 и 21 (подгруппа В). Проблема оказалась настолько серьезной, что заставила задуматься над созданием специфической вакцины. Вирусы, инактивированные формалином, оказались малоэффективными, но хороший результат получен с живыми вирусами типов 4 и 7. Пожалуй, это единственный пример, когда в качестве вакцины используются не аттенуированные штаммы, а те же дикие вирусы, которые вызывают заболевание. Хитрость в том, что вакцину принимают per os в защитных (желатиновых) капсулах. Это исключает заражение фарингеального эпителия, обеспечивая высвобождение вирусов в тонком кишечнике, где возникает субклиническая инфекция с развитием протективного иммунитета против повторного респираторного заражения.
Многие аденовирусы реплицируются в эпителии кишечника и выделяются с испражнениями. Они не имеют отношения к острым кишечным заболеваниям и могут рассматриваться как элемент нормальной микрофлоры кишечника. Тем не менее, настойчивые попытки доказать причастность аденовирусов к патологии пищеварительного тракта в конце концов увенчались успехом. Известны два серотипа подгруппы F (40 и 41), которые с полным основанием могут называться кишечными аденовирусами. С ними связано 5—15% острых диарей младшего детского возраста — показатель, уступающий только ротавирусам. Экологическую специфику (т.е. тканевый тропизм) данных серотипов подчеркивает тот факт, что в отличие от других аденовирусов они с трудом поддаются культивированию, в частности не инфицируют стандартные линии клеток, HeLa и Нер2. Их в изобилии обнаруживают при помощи электронной микроскопии или иммунодиагностических тестов в фекалиях инфицированных детей.
Следует прокомментировать еще одно наблюдение, которое широко обсуждалось в связи с болезнетворностью аденовирусов. В препаратах аденовирусов иногда обнаруживаются мелкие (20 нм) вирионы, не имеющие ничего общего с аденовирусами (рис. 3). Оказалось, что это дефектные парвовирусы, которые не способны реплицироваться без участия аденовирусов. Последние выступают в роли помощников, одалживая сателлитным вирусам (их называют аденоассоциированными вирусами, AAV) некоторые из своих ранних белков. Без такой поддержки AAV-вирусы не дают потомства. Доказательств болезнетворности AAV-вирусов не получено. Более того, подавляя репликацию аденовирусов, они ведут к снижению их инфекциозности.
Любопытно, что и сами аденовирусы могут выступать в роли сателлитов. Это наблюдается при культивировании некоторых человеческих серотипов в клетках почек обезьян. Их репродукция происходит только в присутствии знаменитого обезьяньего паповавируса SV40. Это случайное открытие повлекло за собой множество работ по изучению механизмов хелперного эффекта SV40 и явилось основанием запретить получение вакцинных штаммов аденовирусов в культурах обезьяньих клеток. Дело в том, что SV40 вызывает злокачественную трансформацию клеток, и присутствие его следов в вакцинных препаратах рассматривается как угроза туморогенного действия in vivo. Впрочем, ретроспективный анализ широкого применения таких вакцин не выявил каких-либо осложнений.
Иммунология и лабораторная диагностика
Аденовирусы вызывают полный спектр иммунных реакций, но основное внимание сконцентрировано на гуморальном ответе. Протективный эффект сывороточных антител впервые обнаружен в опытах на добровольцах в 1956 г., т.е. вскоре после открытия аденовирусов. Дальнейшие исследования подтвердили это наблюдение, но сделали его более прицельным: вируснейтрализующей активностью (и, соответственно, протективностью) обладают антитела к типоспецифическим антигенам; антитела против группового (общего для всех аденовирусов человека) антигена не эффективны. Принципиально, что сывороточные антитела гарантируют высокий уровень защиты при отсутствии местных антител. Этот явный диссонанс с другими респираторными вирусами подчеркивает своеобразие аденовирусной инфекции, прежде всего патогенетическую значимость инвазивного компонента. Речь идет о вирусемии, которая так часто сопутствует аденовирусной инфекции, что иногда рассматривается как ее фаза. Характерным является повреждение сосудистого эндотелия, которое содействует выходу плазменных факторов (в том числе антител) в зону поражения. Циркулирующие антитела способны оборвать развитие каждого из этих процессов.
Типоспецифический иммунитет отличается продолжительностью, спектр его расширяется с возрастом, но не охватывает всех серотипов, оставляя лазейку для новой аденовирусной патологии. Циркулирующие антитела более надежно защищают от клинически значимой инфекции, чем от повторного заражения. Это определяет вероятность бессимптомного инфицирования, поддерживая напряженность специфического иммунитета на протяжении всей жизни. Новорожденные получают антитела от матери, которые до года обеспечивают защиту от аденовирусов (опять-таки не от всех!) примерно половины младенцев. В возрасте 6—15 лет нейтрализующие антитела к серотипам 1, 2 и 5 (подгруппа С) имеют 40—60% детей, но антитела против более агрессивных аденовирусов (серотипы 3, 4 и 7 — подгруппы В и Е) выявляются реже.
Решающая роль циркулирующих антител в защите от аденовирусов не исключает влияния Т-эффекторов. Об этом говорит частое выделение аденовирусов (в том числе ранее неизвестных серотипов — см. выше) от больных ВИЧ-инфекцией. В ряде случаев это сочеталось с летальным исходом. Основной мишенью для Т-лимфоцитов являются консервативные (общие для всех аденовирусов) эпитопы структурных белков. Этим можно объяснить наблюдения о гиперреактивности Т-клеток к аденовирусным антигенам при отсутствии типоспецифических антител. Комментируя значение клеточного иммунитета, следует помнить о механизмах, позволяющих аденовирусам блокировать или хотя бы ослаблять эффекторную отдачу Т-зависимых реакций.То же самое справедливо и для интерферона, хотя некоторые клиницисты отстаивают его эффективность при аденовирусных кератоконъюнктивитах.
Мы уже говорили о вакцинопрофилактике аденовирусной инфекции во вновь организуемых воинских коллективах. Попытки воспроизвести нечто подобное в общей (гражданской) популяции не известны. Считают, что это слишком дорогостоящее и трудоемкое мероприятие, не совместимое с малым риском клинически значимых, тем более тяжелых аденовирусных инфекций.
Известен ряд препаратов, которые угнетают рост аденовирусов in vitro, но эффективной химиотерапии аденовирусных заболеваний не существует.