Содержание
Названия некоторых арбовирусов отражают характер связанных с ними болезней — вирус желтой лихорадки, вирус денге и др. Позже вирусы стали называть по географической области, где они были выделены. Так появилось множество обозначений — вирусы энцефалита Сент-Луи, Омской лихорадки, Синдбис, Укуниеми, Чикунгунья, лихорадки Западного Нила, Конго-Крымской лихорадки, Карельской лихорадки, Калифорнийского энцефалита, Венесуэльского энцефалита и т.д. Сейчас известно около 500 арбовирусов, из них примерно 100 поражают человека.
Большинство арбовирусов принадежит семействам Togaviridae, Flaviviridae и Bunyaviridae. Единичные арбовирусы есть среди семейств Reoviridae, Rhabdoviridae и Picornaviridae. Все они являются РНК-вирусами. Индивидуальные серотипы (виды) Togaviridae, Flaviviridae и Bunyaviridae отличаются друг от друга по тесту нейтрализации с иммунными сыворотками. Для их определения пользуются моноклональными антителами, которые дифференцируют эпитопы, недоступные для поликлональных антител. Серотипы неоднородны. Это проявляется в реакциях торможения гемагглютинации, связывания комплемента и иммуноэнзимного анализа. Серотипы, дающие выраженные перекрестные реакции, объединены в антигенные комплексы, или серогруппы. На этом основании выделено 7 групп (комплексов) тогавирусов (альфавирусов), 8 — флавивирусов и 14 — буньявирусов. Антигенные связи отражают происхождение от единого источника, однако дальнейшее разделение происходит в 10—100 раз медленнее, чем у других РНК-вирусов, не связанных с членистоногими.
Выделяют три категории арбовирусных инфекций:
- лихорадки с развитием артралгий и сыпи;
- геморрагические лихорадки с кровоизлияниями в коже, слизистых оболочках и различных органах;
- энцефалитные синдромы.
Болезнь может протекать с гриппоподобными (неспецифическими) симптомами или вообще не развиваться, ограничиваясь образованием антивирусных антител. Таких случаев большинство, и в среднем свыше 90% заражений протекают бессимптомно. Для многих арбовирусов число инаппарантных форм составляет 300:1—1000:1, демонстрируя штаммовую неоднородность, зависимость от условий заражения и масштаб устойчивости к арбовирусам. К манифестным формам более чувствительны пожилые и дети. Один и тот же вирус может вызвать неодинаковые синдромы у разных людей.
Общая схема арбовирусных инфекций показана на рис. 1. Заболевания возникают после укуса членистоногих, слюна которых содержит инфицирующую дозу вируса. Проникая через кожу, вирусы реплицируются местно и в регионарных лимфоузлах, после чего поступают в кровь (первичная вирусемия). Высвобождение вируса из клеток селезенки, печени, лимфатических узлов и сосудистого эндотелия создает вторичную вирусемию и может спровоцировать гриппоподобную симптоматику. Через неделю (после появления достаточного количества нейтрализующих антител) вирусемия исчезает. Инфекция обычно на этом заканчивается, но иногда возбудитель успевает достичь дополнительных мишеней — центральной нервной системы, кожи, мышц, суставов и т.д. Способность разных клеток воспринимать и поддерживать вирусную инфекцию сильно отличается.
Между началом основного синдрома и неспецифической фазой может быть короткий промежуток облегчения, и тогда болезнь протекает в виде двух фаз. Специфические симптомы начинаются через 7—10 дней после заражения и (в зависимости от вируса и хозяина) продолжаются неделю или дольше, заканчиваясь выздоровлением, ремиссией или смертью. Геморрагический синдром сопровождается кровоизлияниями — мелкоточечной сыпью (петехии на коже и слизистых оболочках), кровотечением из носа, кровавой рвотой и калом, кровоизлияниями во внутренние органы. Скорее всего, это связано с тромбоцитопенией и диссеминированной коагулопатией. Смертность при геморрагических лихорадках колеблется от 1 до 15%, но может быть и выше.
При энцефалитах арбовирусы размножаются в нейронах головного мозга, вызывая образование зон некроза, окруженных микроглиальными клетками. Такие же скопления появляются вокруг многих церебральных сосудов. Одновременно возникает асептический менингит с аккумуляцией мононуклеаров в субарахноидальном пространстве и гиперемией прилежащих капилляров. Энцефалит (точнее менингоэнцефалит) начинается с подъема температуры, головной боли и ригидности шейных мышц. Прогрессируя, это ведет к спутанности сознания и неврологическим симптомам — тремору, патологическим рефлексам, парезам и параличам, нистагму, атаксии, конвульсиям, коме. Смертность достигает 80%. Нервные последствия (парезы и пр.) остаются у многих больных, но через несколько месяцев проходят. Нетрудоспособность, хроническая усталость, дефицит памяти и концентрации внимания могут сохраняться годами.
Большинство арбовирусов культивируются в различных клетках и патогенны для новорожденных мышей. Поэтому заражение культуры клеток и мышей остаются главными методами диагностики арбовирусных инфекций. Из других способов используется определение IgM- и IgG-антител и обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция — ПЦР (поиск вируса в циркуляции).
Для профилактики арбовирусных инфекций большое значение имеют экологические подходы, прежде всего борьба с комарами и клещами. При некоторых инфекциях применяют убитые или живые аттенуированные вакцины.
Семейство тогавирусов
Семейство Togaviridae (от лат. toga — плащ) включает два экологически обособленных рода — альфавирусы (Alphavirus) и рубивирус (Rubivirus). Альфавирусы — типичные арбовирусы, передающиеся через кровососущих членистоногих. Рубивирус, или вирус краснухи, представляет собой сугубо человеческий вирус; инфицирование происходит воздушно-капельным путем, не требуя участия кровососущих переносчиков. Ниже речь пойдет об альфавирусах, ибо вирус краснухи не относится к арбовирусам.
Вирионы являются сферическими образованиями, 60—70 нм в диаметре, с кубическим (икосаэдрическим) нуклеокапсидом, заключенным в липидно-белковую оболочку (суперкапсид). Геномной молекулой служит однонитчатая РНК длиной около 12 кбайт. Она действует как мРНК и обладает способностью самостоятельно инфицировать клетки, т.е. является плюс-РНК. Капсид образован С-белком (от англ. capsid); в суперкапсиде имеются короткие шипы, состоящие из гликопротеинов Е1 и Е2 (от англ. envelope). Третий протеин (Е3) удается обнаружить только у вируса леса Семлики; в остальных случаях он теряется в виде растворимого белка. Е1 определяет способность альфавирусов агглютинировать эритроциты птиц (гусей) и перекрестно реагировать в реакции торможения гемагглютинации (для штаммов одного антигенного комплекса). Е2 тоже вызывает гемагглютинацию, но она более специфична, чем у Е1. К тому же Е2 служит мишенью для антител, нейтрализующих альфавирусы. Нейтрализующие тесты определяют разделение вирусов на типы или виды внутри антигенных комплексов.
С мутациями в генах, кодирующих Е1 и Е2, связаны колебания вирулентности тогавирусов (альфавирусов), что в известной мере объясняется изменением рецепторной активности вирионов. Идентифицировано несколько клеточных белков, реагирующих с альфавирусами. Степень их аффинности и функциональной активности различна, но, действуя вместе, они обеспечивают поглощение вириона. Дальнейшие события происходят в клеточной цитоплазме. В кислой среде вирион, используя сайты слияния Е1, образует стыковку между суперкапсидом и эндосомальной мембраной. Это ведет к высвобождению РНК, которая, действуя как мРНК, производит полипротеин для четырех неструктурных белков, в том числе для РНК-зависимой РНК-полимеразы. РНК-полимераза обеспечивает продукцию новых копий вирионной и субгеномной РНК, дающей начало структурным (вирионным) белкам. Они транспортируются в плазматическую мембрану; сюда же подходят готовые нуклеокапсиды. После связывания Е2- и С-белков происходит почкование новых вирионов и разрушение клетки. В культуре тканей полная деструкция клеточных монослоев наступает через 48—72 ч.
Известно около 30 видов альфавирусов, половина из которых опасна для человека. По особенностям своих поверхностных гликопротеинов альфавирусы разделены на семь антигенных комплексов (групп), главными среди которых являются комплексы Восточного лошадиного энцефалита, Венесуэльского лошадиного энцефалита, Синдбис (включает вирус Западного лошадиного энцефалита) и леса Семлики. Все альфавирусы передаются комарами и в большей степени связаны с дикими птицами. Некоторые ассоциированы с птицами и грызунами, другие — только с грызунами или с приматами. Человек является экологическим тупиком почти для всех альфавирусов; исключение составляют представители комплекса леса Семлики — вирусы Чикунгунья, ОўНъонг-Нъонг (Африка, Азия) и Росс Ривер (Австралия). Эти вирусы приспособились к синантропным (домашним) комарам (разновидности Aedes, Anopheles, Culex), которые нападают на больных людей в фазу вирусемии, запуская цикл «человек—комар—человек», что ведет к эпидемическим вспышкам в густонаселенных районах.