Содержание
Что касается возбудителей оппортунистических микозов, то они бессильны против нормальной физиологии, и лишь гипорезистентность предрасполагает к реализации их болезнетворности. Группы риска составляют больные диабетом, ожогами, травмами, злокачественными опухолями, с пересадками органов (они получают интенсивную цитостатическую и иммуносупрессивную терапию), недоношенные новорожденные, лица, нуждающиеся в парентеральном питании или длительной внутрисосудистой катетеризации, наркоманы (нестерильные инъекции и иммунодепрессивное действие опиатов).
Предрасполагающим фактором является злоупотребление антибиотиками, особенно широкого спектра действия. Угнетая нормальную микрофлору, они ослабляют один из важных механизмов колонизационной резистентности слизистых оболочек, склоняя к бесконтрольному размножению таких грибов, как Candida, аспергиллы и др. Парадокс, но именно блестящие достижения медицины спровоцировали рост и опасные последствия фунгальных инфекций. Серьезной поддержкой для грибов-оппортунистов стало появление в начале 1980-х гг. СПИДа — ретровирусного синдрома приобретенного иммунодефицита.
Большинство возбудителей оппортунистических микозов относятся к сапрофитам, которые инфицируют человека через дыхательные пути или (редко) пищеварительный тракт. К наиболее известным заболеваниям этой группы относятся криптококкоз (возбудитель — Cryptococcus neoformans), аспергиллез (обычно A. fumigatus), зигомикоз (некоторые виды Rhizopus, Mucor и др.) и (очень редко) пенициллез (некоторые виды Penicillium). Впрочем, спектр такого рода микозов постоянно расширяется, прежде всего в связи с распространением СПИДа. Некоторые из них географически ограничены, встречаясь главным образом в странах тропического региона (например, пенициллез, вызываемый Penicillium marneffei — диморфной плесенью, распространенной в Юго-Восточной Азии).
Однако в количественном отношении все перечисленные заболевания, безусловно, уступают кандидозу — едва ли не единственному оппортунистическому микозу эндогенной природы. Его вызывают более десятка видов дрожжеподобных грибов рода Candida, но абсолютным лидером остается C. albicans (за ним следуют C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitaniae и C. (Torulopsis) glabrata). Кандидоз — самый распространенный из системных микозов человека, так как носительство C. albicans носит практически поголовный характер и любое серьезное нарушение местного или общего иммунитета может спровоцировать их активацию. Возможно и экзогенное инфицирование, особенно в госпитальных условиях, что более типично для минорных (менее распространенных) видов кандид.
Кандидоз проявляется необычайно широким спектром клинических патологий — от ограниченных поражений кожи и слизистых оболочек (молочница, вульвовагинит) до системного поражения мукозального тракта и гематогенных метастазов во внутренние органы (пневмония, менингит, эндокардит, остеомиелит, артрит и пр.), от поражения ослабленных новорожденных до тяжелых заболеваний иммунокомпрометированных взрослых людей. Кстати, концепция о «скомпрометированном больном» была сформулирована французскими педиатрами Труссо и Парро в 1868—1869 гг. в связи с наблюдениями о диссеминированном кандидозе новорожденных с атрепсией.
Патогенез
Наиболее общим признаком фунгальных видов, потенциально опасных для человека, является термотолерантность, т.е. способность активно размножаться при температуре тела хозяина. Это исключает опасность огромного количества грибов-сапрофитов, которые не способны преодолеть этот рубеж видового иммунитета. Например, из всех видов аспергилл лучше всего приспособлен A. fumigatus, который хорошо растет в диапазоне 20—50°С. К базисным факторам вирулентности относится и температурозависимый диморфизм. Он обеспечивает трансформацию грибов в инвазивные формы, отражая высокую адаптивную изменчивость, основанную на механизме фенотипических переключений.
Возбудители микозов не продуцируют специфических токсинов, и патогенез фунгальных инфекций сводится к воспалительным процессам, возбуждаемым микробной инвазией. Для возбудителей системных микозов характерна инвазия в стенки сосудов с развитием тромбоза, ишемии и тканевого некроза, открывающего путь инфекции в глубжележащие ткани. Ослабление эффекторного потенциала иммунитета (нарушение Т-зависимой активации макрофагов, нейтропения) ведет к опережающему размножению грибов, вынуждая к количественному усилению воспалительных реакций за счет малоэффективной мобилизации эффекторов воспаления.
Но грибы пользуются не только пассивными дефектами хозяина. Некоторые из них активно блокируют реакции иммунитета, подавляя функции Т-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, комплемента (глиотоксин A. fumigatus, маннан C. albicans и др.). Классическим примером антифагоцитарной устойчивости являются инкапсулированные криптококки, но и другие грибы создают немало проблем для фагоцитов. Например, гифы, образующиеся после прорастания спор, слишком велики для поглощения и могут быть убиты только извне — биооксидантами, секретируемыми нейтрофилами и макрофагами. Некоторые грибы (например, C. albicans, A. fumigatus) сорбируют фибриноген и другие белки, защищая себя от фагоцитоза псевдокапсулой.
Грибы располагают широким арсеналом адгезивных факторов, которые обеспечивают закрепление на различных тканевых и искусственных субстратах. Рост грибов, следующий за адгезией, сопровождается продукцией гидролитических ферментов (протеазы, фосфолипазы), которые могут повреждать тканевые барьеры, содействуя пенетрации. Их концентрация выше на концах растущих гиф, что объясняет усиление инвазивности при прорастании спор, например при образовании ростковых трубок у C. albicans (рис. 12).
Имеет значение и такой простой фактор, как размер спор (конидий). У всех возбудителей системных микозов он не превышает 5 мкм, обеспечивая проникновение в альвеолы при ингаляционном заражении.
Иммунитет
Фунгальные инфекции (за исключением поверхностных, неинвазивных микозов) сопровождаются широким спектром иммунных реакций, которые обеспечивают подключение различных эффекторов иммунитета. Главную роль играют два механизма:
- Т-зависимые реакции макрофагов, действующие в рамках гранулематозного воспаления;
- нейтрофилы, поддерживаемые антителами и комплементом.
О значении эффекторов Т-клеточного иммунитета свидетельствуют патогистологическая картина очагов поражения, развитие гиперчувствительности замедленного типа к фунгальным антигенам и гипорезистентность к возбудителям оппортунистических микозов у лиц с ослаблением Т-клеточного звена иммунитета. Внутривенное введение дериватов клеточных стенок грибов (например, зимозана) вызывает развитие множественных гранулем в органах, богатых ретикулярной тканью. Их эволюция, поддержанная сенсибилизированными CD4 Т-лимфоцитами и исходно нацеленная на уничтожение возбудителя, иногда выходит за рамки компенсаторных реакций, превращаясь в инструмент патогенеза. Парадоксально, но этому способствует не только гиперреактивность, но и ослабление СD4 Т-лимфоцитов. В этом случае макрофаги лишаются активирующих сигналов Т(Тh1)-цитокинов, что резко снижает коэффициент полезного действия гранулем, провоцируя количественное усиление процесса без должной эффекторной отдачи.
Пиогенный компонент (не связанный с вторичной бактериальной инфекцией), который нередко присоединяется к гранулематозным реакциям, отражает подключение нейтрофилзависимого механизма защиты, усиливаемого антителами и комплементом. Ослабление любого из трех элементов (фагоциты—антитела—комплемент) снижает коэфициент полезного действия реакции, предрасполагая к инвазивным осложнениям. Не случайно больные с нейтропенией составляют группу риска по развитию генерализованных форм оппортунистических микозов. Этим, в частности, можно объяснить редкие случаи системного кандидоза, аспергиллеза и зигомикоза у больных СПИДом, когда фагоцитарный механизм антиинвазивной защиты страдает не столь заметно, как CD4 Т-клеточный иммунитет. Напротив, кандидоз слизистых оболочек принадлежит к категории СПИД-индикаторных инфекций.
Следует учитывать и степень колонизационной резистентности инфицируемых тканей. С этим, например, могут быть связаны физиологические (возрастные и половые) особенности чувствительности к дерматофитам и другим патогенным грибам. Предрасположенность к кожно-слизистому кандидозу у больных тяжелым диабетом может быть следствием гипергликемии, содействующей размножению кандид. Активация C. albicans при антибиотикозависимых дисбактериозах объясняется снижением конкурентной защиты слизистых оболочек, обусловленной бактериальной нормофлорой. То же самое замечено и для других оппортунистических микозов, например аспергиллеза. Не исключено, что некоторые ятрогенные воздействия (цитостатики, иммунодепрессанты, стероиды) негативно влияют не только на систему иммунитета, но и на колонизационную резистентность эпителиоцитов, содействуя тем самым микробной инвазии. Изучение этого вопроса может внести коррективы в концепцию о компрометированном хозяине, в частности в представления о патогенезе фунгальных инфекций.
Антифунгальные препараты
Наиболее очевидными мишенями для избирательного воздействия на грибы являются плазматическая мембрана и клеточная стенка. В первом случае речь идет об эргостероле и его синтезе (присутствие эргостерола наиболее радикально отличает грибы от высших эукариот), во втором — о выключении синтеза полисахаридных структур, уникальных для клеточной стенки грибов. Известны и другие молекулярные мишени, которые уже использовались как объекты антифунгальной терапии (гризефульвин — ингибитор микротубулярного аппарата фунгальных клеток, флюцитозин — ингибитор синтеза ДНК/РНК) или рассматриваются среди ее потенциальных кандидатов. К ним относятся ингибиторы фактора элонгации-2, топоизомеразы и ряда других ферментов, в том числе специфичных для некоторых грибов (например, фенилоксидазы и ферментов синтеза капсулы Cryptococcus neoformans — возбудителя криптококкоза).