Содержание
Малигнизация не является внезапным событием. Как правило, это результат поэтапных, многолетних изменений эпителия — от незначительных до выраженных дисплазий. Инкубация составляет 10—20 лет, и лишь изредка сокращается до одного-двух лет. Предраковые состояния связаны с усилением пролиферации и подавлением дифференцировки эпителиоцитов базального слоя. Клетки обретают инвазивность, пенетрируя базальную мембрану. В отличие от доброкачественного онкогенеза (бородавки), когда избыточная пролиферация затрагивает все эпителиальные слои за исключением базальных клеток, при малигнизации она ограничена базальным клеточным слоем. Этому сопутствует подавление эпителиальной дифференцировки, что препятствует продуктивной репликации HPV. Экспрессия вирусного генома ограничивается транскрипцией наиболее ранних генов, прежде всего е6 и е7. Именно они кодируют главные вирусные онкопротеины, т.е. белки, ответственные за трансформацию клеток. С этой точки зрения Е6 и Е7 следует считать вирусными онкогенами.
Онкогенная стратегия канцерогенных папилломавирусов усиливается рядом механизмов, повышающих агрессивность опухолевого роста. Важной особенностью является интегративная вирогения, т.е. включение вирусного генома в состав клеточных хромосом. Интеграция, которая лишь изредка встречается при доброкачественных поражениях, типична для большинства инвазивных карцином и предраковых неоплазий1, существенно влияя на взаимоотношения вируса с клеткой. Во-первых, интегративная вирогения блокирует транскрипцию е2-гена, выключая синтез Е2-белка. Это снимает негативный контроль с е6- и е7-генов, создавая условия для гиперпродукции вирусных онкопротеинов. Во-вторых, HPV-ДНК может встраиваться по соседству с клеточными онкогенами, содействуя их активации. Наконец, интеграция содействует общей дестабилизации клеточного генома, предрасполагая к нерепарируемым мутациям. Накапливаясь, они ведут к селекции инвазивных клонов клеток. Об этом говорит цитогенетическая динамика HPV-индуцированной малигнизации: поликлональность первичных поражений сменяется олигоклональными неоплазиями и, наконец, моноклональными раковыми опухолями.
Важным признаком канцерогенных HPV является повышенное сродство их белков Е6 и Е7 к ингибиторам клеточной пролиферации и опухолевого роста, р53 и pRB. В сочетании с гипертранскрипцией е6- и е7-генов (из-за отсутствия е2-негативного контроля — см. выше) это ведет к срыву регуляторных механизмов в системах клеточного цикла и апоптоза, способствуя злокачественной трансформации клеток.
Онкогенез поддерживается внешними сигналами, действующими в кооперации с вирусными онкопротеинами. Как говорилось выше, HPV-трансформированные эпителиоциты обретают повышенную чувствительность к ростстимулирующим цитокинам и, соответственно, склонность к гиперпролиферации. Учитывая, что гены вирусных онкопротеинов (е6 и е7) у канцерогенных папилломавирусов гораздо агрессивнее, можно думать о значительно большем влиянии микроокружения (тех же цитокинов) на судьбу инфицированных ими клеток.
Присутствие канцерогенных HPV необходимо, но недостаточно для развития рака. Реализация их патогенности зависит от дополнительных факторов, которые могут усиливать или ослаблять трансформацию клеток. Малигнизации способствуют нарушения клеточного иммунитета (они возникают при ВИЧ-инфекции и фармакологической иммуносупрессии), длительное применение стероидных гормонов (оральные контрацептивы), герпетические инфекции, коинфицирование несколькими HPV-типами, многократная беременность, курение. Имеет значение и генетическая предрасположенность, влияющая на такие параметры инфекции, как чувствительность к заражению, способность к элиминации вируса, длительность инкубационного периода. Впрочем, по ряду позиций есть противоречия, и единственно надежным прогностическим критерием служит обнаружение канцерогенных разновидностей папилломавирусов, включая внутритиповые варианты, которые различаются по степени малигнизирующего эффекта, чувствительности к кофакторному сопровождению, географическому и этническому распространению.
Иммунитет. Большинство HPV-инфекций носят клинически латентный и преходящий характер. Лишь немногие получают развитие, вызывая опухоли, как правило, доброкачественной природы. Их естественная эволюция завершается спонтанной регрессией, для которой требуется разное время — от нескольких недель до несколько лет. Примерно половина кожных бородавок исчезает в течение двух лет. Около 90% HPV-индуцированных цервикальных изменений самоликвидируются на протяжении 12—36 мес. Это говорит о том, что иммунная система медленно, но в конечном счете эффективно справляется с инфекцией. Основу иммунной защиты составляют Т-лимфоциты. Судя по клеточному инфильтрату в зоне папиллом, главную роль играют CD4+-клетки и реакции замедленной гиперчувствительности. Динамика анти-HPV-антител не коррелирует с элиминацией вируса. Иммунный ответ не гарантирует от эндогенных рецидивов и от повторного заражения гетерологичными типами (и даже субтипами) HPV.
По мере малигнизации устойчивость клеток к иммунным реакциям возрастает, усиливая вероятность ракового перерождения. При слабой и умеренной дисплазиях цервикальные карциномы возникают в единичных случаях, тогда как не менее 12% агрессивных интраэпителиальных неоплазий трансформируются в инвазивные опухоли. Нередко это происходит на фоне анти-HPV-сдвигов (главным образом анти-Е6 и анти-Е7) в системах клеточного и гуморального иммунитета, не достигающих элиминационного эффекта. Одной из причин может быть лимитированная экспрессия вирусных генов и ее снижение по мере развития диспластического процесса.
Диагностика и лечение
HPV-инфекция легко диагностируется визуально — на основе клинических и патогистологических признаков. Коммерчески доступны антитела для иммуноцитохимического определения общего (родоспецифического) антигена папилломавирусов, но их чувствительность недостаточна для надежного диагноза. Серологическая диагностика (определение анти-HPV-антител) тоже малочувствительна и вряд ли получит широкое применение. Выделение вирусов — слишком сложная процедура для рядовых лабораторий.
Чаще используется молекулярно-генетический анализ (выявление HPV-ДНК). Это выглядит целесообразным для прогностического обнаружения канцерогенных HPV при эпителиальных дисплазиях шейки матки.
Лечение основано на элиминации HPV-папиллом химическими и физическими методами. В первом случае применяется обработка кислотами, формальдегидом, глютеральдегидом, антиметаболитами. Для физической эрадикации используют механическое удаление, криотерапию (обработку жидким азотом), лазерную и электрохирургию. Терапевтический эффект оказывают местные аппликации интерферонов и их индукторов (в виде мазей). Однако возможны рецидивы, связанные с персистенцией вируса в сопредельных тканях.
Признание причинной связи между HPV и злокачественной трансформацией клеток, а также естественная элиминация папилломавирусов на этапе доклинической латенции, доброкачественных и предраковых неоплазий позволяют надеяться на возможность разработки специфической профилактики и терапии HPV-ассоциированных патологий, прежде всего цервикального рака. В качестве профилактических вакцин планируется использовать вирусоподобные частицы, полученные из капсидных (L1 и L2) белков канцерогенных папилломавирусов. Их превентивная активность связана с антителами, нейтрализующими вирионы.
Для лечения разрабатываются препараты на основе Е6/Е7-онкопротеинов. Это логично, если учесть, что они необходимы для индукции и стабилизации злокачественного фенотипа клеток и к тому же являются единственными HPV-белками, экспрессируемыми в клетках цервикальной карциномы. Одна из проблем связана с неоднородностью папилломавирусов. Это потребует поливалентных вакцин с учетом антигенной специфики канцерогенных папилломавирусов. Главное внимание сконцентрировано на двух наиболее опасных HPV-типах — 16 и 18. На основе их капсидных белков (прежде всего L1) получены вирусоподобные частицы (капсиды без ДНК), которые проходят испытания в качестве профилактических и лечебных вакцин.
Ротавирусы
У всякого чина своя причина.
- Вирусная природа острого гастроэнтерита.
- Ротавирусы — лидер острой диареи у самых маленьких детей.
- Этимология терминов Rotavirus и Reoviridae.
- Вирион: группы, подгруппы, типы.
- Репродукция ротавирусов.
- Особенности патогенеза и иммунитета.
- Диагностика и неудачи специфической профилактики.
Hаряду с острыми инфекциями верхних дыхательных путей инфекционная диарея принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний человека, прежде всего детей. Она называется острым гастроэнтеритом, объединяя широкий круг инфекций вирусной, бактериальной и протозойной природы. Картина может варьировать от гастроинтестинальных симптомов без воспалительного поражения энтероцитов до воспаления с обильной, но обычно умеренной диареей. Присоединяются разнообразные симптомы, включая абдоминальные боли и спазмы, слабость, отсутствие аппетита, миалгию, тошноту, которые появляются отдельно или вместе с диареей и рвотой. В тяжелых случаях (как правило, среди младенцев и детей до двух лет) заболевание приводит к потере жидкости, опасной для жизни больного. Ежегодно регистрируется 1—2 млрд. диарейных заболеваний, более 60% заболевших составляют дети; умирает до 3,5 млн. человек. Это большая проблема для всего мира, особенно для развивающихся стран. В развитых странах острый гастроэнтерит занимает второе место среди общей клинической патологии, уступая лишь инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей.