Содержание
Для ретровирусов используется понятие квазивидов, подразумевающее, что уже первое потомство отличается от родителей (лат. quasi — почти, как будто). Это означает, что ВИЧ существует в виде популяций, состоящих из множества такого рода вариантов. Даже при бессимптомной инфекции ВИЧ подвергается непрерывной репликации, создавая мобильное потомство, готовое противостоять экологическому прессу хозяина. Особенно демонстративны эпитопные перестройки главного поверхностного антигена, gp120. В его структуре кроме относительно стабильных (консервативных) участков имеется несколько гипервариабельных доменов, подверженных высокой изменчивости. На этой основе формируются варианты ВИЧ, которым не страшны антитела и цитотоксические CD8 Т-лимфоциты, индуцированные их прародителями. Выживание таких ускользающих мутантов (англ. escape mutants) — один из главных механизмов ВИЧ-персистенции и камень преткновения на пути создания вакцины.
Альтернативными по цитопатичности являются разновидности вируса, вызывающие и не вызывающие образование синцития, т.е. многоядерных нежизнеспособных клеток. Это происходит в результате gp120-зависимого слияния мембран зараженных Т-лимфоцитов и соседних клеток. Мутационное замещение всего несколько аминокислот в одном из гипервариабельных доменов gp120 лишают вирус этого признака.
Различные ВИЧ-клоны с неодинаковой охотой размножаются в моноцитарно-макрофагальных и лимфоидных линиях клеток, хуже или лучше инфицируют дендроциты, клетки нервной ткани, эпителиоциты кишечника. Описаны и совсем необычные ВИЧ-варианты, которые реплицируются в эндотелиальных клетках, миоцитах и др. Штаммы, выделяемые на поздних стадиях болезни, лучше размножаются в лимфоцитах и инфицируют более широкий круг клеток. Это говорит об их повышенной агрессивности, обусловленной селекцией вирусных клонов в процессе длительного сосуществования с хозяином. Можно отметить, например, смену ВИЧ-клонов, использующих хемокиновые рецепторы. Почти все штаммы, которые начинают инфекцию, связываются только с CCR5. Позже появляются клоны, реагирующие с СXCR4. Это расширяет их вирулентность, позволяя атаковать циркулирующие CD4 Т-лимфоциты, которые в своем большинстве лишены CCR5 и поэтому не чувствительны к СCR5-клонам.
Патогенез и иммунология вич-инфекции
Обязательным условием болезнетворности ВИЧ является пожизненная персистенция возбудителя в организме человека. В ее основе лежит интегративная вирогения, т.е. включение вирусного генома в хромосомный аппарат клетки-хозяина. Но в отличие от других вирусов, склонных к латенции, интеграция ВИЧ непрерывно сочетается с его репликацией. Это делает персистенцию агрессивной, определяя патогенез ВИЧ-инфекции. Начавшись вскоре после заражения, репликативный процесс (об его интенсивности судят по вирусемии) протекает безостановочно с двумя пиками, в начале и в конце заболевания. Купирование первой волны репликации совпадает с появлением в крови анти-ВИЧ-антител, заключительный всплеск отражает финальный кризис иммунной системы. С вирусологической точки зрения у ВИЧ нет латентной фазы. После более или менее длительного периода стабилизации конфликт почти неизбежно завершается быстрой и фатальной развязкой.
Пройдя входные ворота, ВИЧ оседает в лимфатических узлах, приступая к воспроизведению потомства. Вскоре вирус обнаруживается в крови и, пользуясь отсутствием нейтрализующих антител, беспрепятственно распространяется по организму, поражая лимфоидную ткань, центральную нервную систему, эпителиоциты кишечника и другие ткани. Лимфатические узлы остаются главным резервуаром вируса и практически единственным источником новых вирионов. Это понятно, так как здесь собрана основная масса CD4 Т-лимфоцитов, готовых поддержать размножение вируса.
Сопряжение между репликацией вируса и хронической активацией иммунной системы по сути и есть та основа, на которой эволюционирует ВИЧ-патология. Поэтому агрессивность ВИЧ-инфекции (она определяет продолжительность инкубационного периода) во многом зависит от антигенных и других стимулирующих нагрузок, испытываемых CD4 Т-лимфоцитами. Это так называемые кофакторы ускорения, приближающие терминальную фазу заболевания. Потенцирующее действие оказывают сопутствующие инфекции, особенно если их возбудители привносят с собой поликлональные активаторы Т-лимфоцитов (суперантигены). Ускоряющий эффект посторонних вирусов может быть связан с трансактивацией ВИЧ-провируса. Таким эффектом обладает цитомегаловирус — один из наиболее вероятных кофакторов ВИЧ-инфекции.
Скорость ВИЧ-опустошения Т-хелперной популяции сопряжена с HLA-фенотипом (она выше у носителей HLA-A1, A5, A11, A23, B8, DR2, DR5 и ряда других HLA-аллелей), а устойчивость к заражению повышается при дефектах ВИЧ-корецепторов. Это показано для хемокинового рецептора CCR5. Установлено, что мутации по гену ССR5 служат причиной повышенной устойчивости к СПИДу около 25% населения северо-западных областей России.
Если на ранних этапах ВИЧ-инфекции СD4 Т-лимфоциты — почти единственная мишень для вируса, то по мере накопления мутантов (квазивидов) спектр клеточных мишеней расширяется. Т-хелперы остаются резервуаром продуктивной инфекции, но персистенцию вируса поддерживают и другие клетки, в первую очередь макрофаги. Они формируют второй по значимости резервуар вируса, оправдывая титул «второй ВИЧ-инфекции». Это не должно удивлять, так как и другие лентивирусы охотно заражают мононуклеарные фагоциты. Более того, патогенез ретровирусных инфекций у животных во многом опосредован через этот механизм.
Взаимоотношения ВИЧ с макрофагами складываются иначе, чем с Т-лимфоцитами. Они слабо поддерживают репликацию вируса, а главное не погибают от нее. Возможно, это связано с тем, что, закончив дифференцировку, макрофаги не пролиферируют (не размножаются). Поэтому вирус не получает в них полноценного набора кофакторов транскрипции, который имеется в активированных Т-лимфоцитах. Но именно это делает мононуклеарные фагоциты едва ли не главным хранилищем латентного вируса.
Не вызывая прямого повреждения, ВИЧ тем не менее заметно влияет на функции макрофагов. В них усиливается продукция цитокинов (в том числе активаторов Т-лимфоцитов) и снижается способность к представлению антигенов. Это чревато негативными последствиями. В первом случае возрастает опасность цитокининдуцированной репликации ВИЧ в CD4 Т-клетках, во втором — снижается и без того ослабленный потенциал иммунной системы. Есть основания полагать, что функциональные перекосы моноцитов/макрофагов играют ведущую роль в нейропатогенезе и, возможно, других нелимфоцитарных проявлениях ВИЧ-инфекции (см. ниже). Наконец, макрофаги, содержащие ВИЧ, хуже выполняют свои прямые обязанности, связанные с фагоцитозом. Это логично вписывается в патогенез иммунодефицитного ВИЧ-синдрома.
Агрессивность ВИЧ-персистенции во многом зависит от изменчивости вирионных антигенов, которая обеспечивает высокую устойчивость вируса к эффекторам иммунитета. В нейтрализации свободных вирионов почти все зависит от антител против оболочечных гликопротеинов, прежде всего gp120. Обновление поверхностных структур достигается благодаря высокой мутабельности env-гена, кодирующего суперкапсидные белки вириона, прежде всего вариабельные участки gp120. Но вирус укрывает и часть консервативных сайтов, экранируя их гепарвариабельными структурами. Наконец, чувствительность к антителам ослабляют клеточные белки, которые включаются в состав вирусной оболочки и прикрывают ее собственные структуры. Все это ведет к тому, что лишь немногие из антител обладают вируснейтрализующими свойствами, т.е. способны инактивировать инфекционный потенциал вируса.
В ощутимых титрах антитела появляются через несколько недель (1—3 мес) после снижения стартовой вирусемии. ВИЧ способен обезоруживать и нейтрализующие антитела. Это происходит благодаря их перехвату свободными молекулами gp120, которые сбрасываются с клеток при репликации вируса. Около половины gp120 попадают в кровь в растворимой форме.
Чтобы активно персистировать (т.е. непрерывно размножаться) вирус должен преодолеть еще одно препятствие. Синтез вирусных белков сопровождается «выныриванием» вирусных пептидов на поверхность зараженной клетки в составе молекул HLA. Комплексы HLA-1+ пептид распознаются цитотоксическими CD8 Т-лимфоцитами (ЦТЛ), которые уничтожают клетки, меченные вирусными антигенами. Содержание анти-ВИЧ ЦТЛ заметно опережает динамику антител и коррелирует с резким падением уровня ВИЧ-вирусемии, демонстрируя высокую эффективность данного механизма. Эпитопы, индуцирующие ЦТЛ, изучены хуже, чем В-эпитопы, но по крайней мере часть из них принадлежит вариабельным участкам gp120. Это означает, что они тоже втягиваются в мутагенез, периодически исчезая из поля зрения преформированных ЦТЛ. Удачное начало не завершается полной блокадой ВИЧ-репликации.
Так или иначе, но ВИЧ успешно выживает, несмотря на грозный арсенал нацеленных на него эффекторов иммунитета. Ликвидация острой вирусемии — лишь тактическая победа хозяина, стратегия остается за вирусом. Переводя конфликт в долгосрочную форму, он получает возможность реализовать свой патогенетический потенциал, побеждая в этой гонке с преследованием. Агрессивность ВИЧ-персистенции определяется поражением стратегически важного объекта — иммунокомпетентных клеток. С самого начала вирус втягивает их в порочный круг, заставляя работать на себя и тратить силы на ложные мишени. Это дезорганизует лимфоидную ткань, обезоруживая хозяина не только против ВИЧ, но и против других инфекций.