Содержание
Обращает на себя внимание тот факт, что высокая степень гомологии трансформирующих областей в пределах подгрупп А, В и С (70—90%) сочетается с низкой гомологией тех же участков ДНК для других подгрупп (1—15%). Одним из следствий этого может быть функциональная неоднозначность (в том числе онкогенность) белков, кодируемых соответствующими генами. Не случайно, по-видимому, и то, что клетки, трансформированные высокоонкогенными аденовирусами, содержат больше фрагментов вирусной ДНК и, следовательно, готовы производить более широкий спектр вирусспецифических белков. Допускают, например, что определенную роль играют факторы, ингибирующие презентацию вирусных пептидов молекулами HLA-I. Это снижает атакуемость трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, способствуя их выживанию в организме. Этому соответствуют наблюдения о повышении туморогенного потенциала трансформированных клеток для иммуносупрессированных животных, к которым в известной мере можно причислить и новорожденных животных. Так или иначе, но приобретение трансформированного фенотипа следует признать необходимым, но недостаточным признаком реальной туморогенности клеток. Наиболее радикальная позиция разграничивает эти явления, подразумевая, что если для трансформации достаточно экспрессии определенной части вирусного генома, то приобретение онкогенного потенциала — результат иного (возможно, мутагенного) механизма.
Персистенция
Первые аденовирусы были выделены из миндалин и аденоидов, удаленных у детей без признаков острой инфекции. Сложилось мнение, что аденовирусы находятся в организме в латентном состоянии, инфицируя лимфоидную ткань. В принципе это оказалось верным, но обнаружилось, что по склонности к персистенции аденовирусы не однородны (см. табл. 2). Многие серотипы после острых инфекций надолго не задерживаются в организме и даже получили название эпидемических. Большинство латентных вирусов относится к подгруппам В2 и С. Они могут годами персистировать в лимфоидной ткани глоточного кольца и, по-видимому, других локализаций (например, в мезентериальных лимфатических узлах). Попадая в кишечник, аденовирусы бессимптомно реплицируются в эпителиоцитах и/или пейеровых бляшках, периодически выделяясь из фекалий.
Латенция создает вероятность эндогенных рецидивов острой инфекции и хронической гиперплазии (по сути, хронического воспаления) инфицированной лимфоидной ткани. Не исключена возможность активации вирусной инфекции в миндалинах (хронический тонзиллит), мезентериальных лимфатических узлах и аппендиксе. Аденовирусы могут активироваться на фоне иммуносупрессивной терапии и у больных СПИДом. Ряд новых серотипов (серотипы 43—47 подгруппы D) были впервые изолированы именно при СПИДе (из фекалий), позволяя думать, что, выходя из-под контроля, персистентная инфекция создает благоприятные условия для эволюции аденовирусов.
Механизм персистенции аденовирусов в лимфоидной ткани остается неясным. Скорее всего это связано с низким содержанием чувствительных (пермиссивных) клеток и очень медленной репликацией вируса в лимфоцитах, т.е. с жестко лимитированной продуктивной инфекцией. Показательно, что в опытах W. Rowe и соавт., открывших аденовирусы в 1953 г., для дегенерации культуры аденоидной ткани, связанной с размножением латентных аденовирусов, потребовалось несколько недель. Не исключена и возможность интегративной вирогении с частичной экспрессией вирусного генома. Примерно в 50% миндалин взрослых удавалось обнаружить аденовирусные антигены при отсутствии инфекционного вируса.
Вирусинфицированные клетки становятся мишенью для эффекторов иммунитета. Однако аденовирусы навязывают клеткам такие свойства, которые позволяют им избегать уничтожения или, по крайней мере, уменьшают такую возможность. Аденовирусы продуцируют факторы, которые блокируют синтез и экспрессию на поверхности клеток молекул HLA-I и тем самым подавляют презентацию вирусных антигенов, атакуемых CD8+ Т-лимфоцитами. Клетки, зараженные аденовирусами, обретают повышенную устойчивость к интерферонам и ФНО-a, мощному цитотоксическому цитокину. В обоих случаях срабатывают аденовирусные белки, интерферирующие с молекулярными механизмами, которые определяют антивирусные эффекты. Среди продуктов ранних аденовирусных генов есть факторы, задерживающие развитие апоптоза. В целом это отражает стратегию, нацеленную на повышение выживаемости зараженных клеток и создание условий для вирусной персистенции.
Патогенез и клиническая агрессивность
Большинство аденовирусных инфекций протекает бессимптомно, и в таких случаях только наличие специфических антител говорит о cостоявшемся конфликте с хозяином. Но возможны и клинические проявления, которые чаще всего связаны с острым воспалительным поражением слизистых оболочек респираторного тракта, конъюнктивы и кишечника. Обычно это самокупирующиеся процессы, не требующие врачевания, хотя изредка возникают непредсказуемые осложнения. Аденовирусы реплицируются в эпителиальном покрове слизистых оболочек и редко проникают дальше регионарных лимфатических узлов. Лимфоидная ткань активно реагирует на внедрение вируса и после выраженной воспалительной реакции (она проявляется в виде регионарной лимфоаденопатии), становится резервуаром персистентной инфекции.
Аденовирусы, болезнетворность которых доказана, проявляют ее неравнозначно (см. табл. 2). Без большой натяжки можно говорить о полиэтиологичности аденовирусных инфекций, подразумевая, что разные серотипы имеют неодинаковые клинико-эпидемиологические характеристики. Действительно, некоторые из них преимущественно выделяются при респираторных заболеваниях детей или взрослых, при поражениях конъюнктивы или острых кишечных инфекциях и пр. Многие серотипы до сих пор не удалось связать с какой-либо патологией; скорее всего они способны лишь к латентной персистенции. Из шести недавно открытых серотипов (42—47) пять явились неожиданными изолятами из фекалий больных СПИДом, а один (42) — из испражнений здорового ребенка. Их происхождение и клиническое значение не известны, но это дает повод для размышлений о мутациях и/или рекомбинациях, генерирующих обновленные варианты. Словом, есть очевидные основания для патогенетической классификации аденовирусов, которая, несмотря на определенную расплывчатость, дает представление об их клинической неоднородности.
По приблизительным подсчетам аденовирусные инфекции составляют 5—10% от всех острых вирусных заболеваний. Большинство этих инфекций падает на детский возраст; 75% возникают в возрасте до 14 лет и более половины — в возрасте до 5 лет. Аденовирусы традиционно относят к респираторным вирусам, так как их латенция и клиническая значимость с самого начала ассоциировались с респираторным трактом. Теперь мы знаем, что это неверно. Во-первых, «респираторные» аденовирусы часто выделяются из фекалий, что скорее всего связано с вторичной (как правило, бессимптомной) инфекцией энтероцитов и лимфоидной ткани кишечника. Во-вторых, есть аденовирусы (главным образом серотипы 40 и 41), наделенные избирательной энтеропатогенностью; они служат одной из причин острых кишечных заболеваний детского возраста. Наконец, не следует забывать и об аденовирусной экзотике (острый геморрагический цистит, поражения центральной нервной системы, половой сферы и пр.), которая оттеняет патогенетическую многоликость аденовирусов. Впрочем, об этом уже говорилось выше.
Аденовирусные инфекции верхних отделов респираторного тракта чаще всего возникают в раннем детстве и относятся к серотипам 1, 2, 5, 6 подгруппы С. Заболевания обычно наблюдаются в зимние месяцы и по клинике не отличаются от банальной простуды, т.е. от большинства других острых респираторных вирусных инфекций. Превалируют симптомы острого поражения верхних дыхательных путей (фарингит, насморк, кашель) и умеренные признаки общей интоксикации (лихорадка, озноб, головная боль, миалгия). Инфекция нередко переходит в латентную форму, поддерживая иммунитет против повторного заражения. К юношескому возрасту большинство имеет нейтрализующие антитела против данных серотипов, хотя уже к пятилетнему возрасту у многих имеются иммунные маркеры. Если понятие о нормальной вирусной флоре справедливо, то аденовирусы подгруппы С близко подходят к этой категории.
Остальные потенциально болезнетворные аденовирусы ведут себя более агрессивно. Они не склонны к персистенции и иногда называются даже эпидемическими. Это предполагает вероятность вспышек, но скорее подчеркивает облигатность экзогенного заражения.