Содержание
Главные альфавирусные заболевания человека — тяжелые лихорадки (нередко осложненные сыпью и артритами) и энцефалиты. В инкубационном периоде и ранней клинической стадии они сопровождаются присутствием вируса в крови (вирусемией). Многие случаи ограничиваются неспецифическими (гриппоподобными) симптомами или вообще протекают без клинических признаков на фоне образования антител.
Большинство инфекций регистрируется в Центральной и Южной Америке (комплексы Западного, Восточного и Венесуэльского лошадиных энцефалитов, вирусы группы Синдбис и леса Семлики). Меньше страдает население Юго-Восточной Азии, Африки и Австралии. Лихорадка Синдбис зарегистрирована в южных районах Европы.
Для профилактики кроме борьбы с комарами используются убитые формалином вакцины, которые дают высокую степень защиты (вирусы Западного, Восточного и Венесуэльского лошадиных энцефалитов). Вакцины применяют по эпидемиологическим показаниям — лабораторные служащие, лица с высоким риском инфицирования.
Анализ инфекций строится на основании общих принципов, принятых для диагностики арбовирусных заболеваний: выделение из крови вируса-возбудителя, определение IgM- и IgG-антител, поиск вирусных РНК методом обратнотранскриптазной ПЦР.
Семейство флавивирусов
Cемейство Flaviviridae получило название от желтой (лат. flavus) лихорадки, которая в прошлом относилась к числу наиболее опасных болезней Центральной и Южной Америки. Это первая инфекция человека, для которой В. Ридом в 1901 г. была установлена вирусная природа. В дальнейшем обнаружено множество родственных вирусов, которые по началу были включены в семейство Togaviridae и обозначены как группа В, чтобы отличить их от группы А, теперь известной как альфавирусы (см. выше). В 1984 г. введен самостоятельный таксон — семейство Flaviviridae. В нем учитываются новые данные о генетических и фенотипических свойствах этих вирусов.
Флавивирусы — наиболее важная в медицинском отношении группа арбовирусов. К ним относится возбудитель лихорадки денге — самой распространенной инфекции человека тропического пояса. Эпидемической угрозой для Африки и Южной Америки остается желтая лихорадка. Энцефалиты, переносимые комарами и клещами, представляют опасность для Америки, Европы и Азии. Сложные циклы трансмиссии и экологической перестройки наряду с пластичностью РНК-генома ставят флавивирусные болезни в число «вновь появляющихся инфекций» (англ. emerging and reemerging infections). Примером служат Омская геморрагическая лихорадка, энцефалит Западного Нила, желтая лихорадка и др.
Флавивирусы включают вирусы трех родов — Flavivirus, Pestivirus и Hepacivirus. К арбовирусам человека принадлежат только представители рода Flavivirus (собственно флавивирусы). К пестивирусам относятся возбудители ветеринарных инфекций; род Hepacivirus состоит из вирусов гепатита С и G человека (см. «Вирусы гепатитов»).
Род Flavivirus cодержит более 70 вирусов. Большинство из них связаны с комарами и клещами; более половины поражают человека. По результатам серологической нейтрализации, подтвержденной генетическим анализом, флавивирусы разделены на виды (типы), которые на основании реакции торможения гемагглютинации объединены в группы (комплексы). Новые возможности открывает использование моноклональных антител. С их помощью удается обнаружить родовые, групповые и специфические эпитопы оболочечного гликопротеина Е. Известно по меньшей мере восемь антигенных комплексов. Наибольшее число вирусов представлено комплексом клещевого и японского энцефалитов.
Вирион представляет собой частицы размером 40—50 нм. Внутри расположен нуклеокапсид кубической симметрии, снаружи — липидная оболочка (суперкапсид), в которой имеются небольшие выступы, состоящие из Е-гликопротеина. Это единственный компонент, отчетливо выявляемый на поверхности вириона. Он определяет вирусную способность к гемагглютинации, рецепции, слиянию с клеточными мембранами и взаимодействию с нейтрализующими антителами. Кроме Е-гликопротеина, вирион располагает внутренним С-белком, который образует капсид, связанный с геномной молекулой. В липидной оболочке присутствует еще один белок (М-протеин); в зрелом вирионе он почти незаметен. М-протеин выполняет цементирующую роль, стыкуя капсид с суперкапсидом. В процессе онтогенеза образуется пре-М-белок (prеM), который помогает созреванию и экзоцитозу вируса. Перед высвобождением вириона из клетки prеM подвергается протеолизу с удалением основного фрагмента. Это оставляет в суперкапсиде стабилизирующий М-белок.
Геном представлен линейной однонитчатой плюс-РНК размером около 11 кбайт. Вирионная РНК служит мРНК для всех вирусных белков и обладает инфекционностью при введении в чувствительные клетки. Гены структурных белков (С, preM и Е) cосредоточены на одном (5’) конце, за ними находятся гены для 7 неструктурных белков (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5). Все белки синтезируются в виде полипротеина, который нарезается на индивидуальные компоненты NS3-cерин-протеазой. NS5-белок выполняет функции РНК-зависимой РНК-полимеразы, используя вирионную РНК как цельную матрицу. Функции остальных неструктурных белков не известны.
Репликация флавивирусов начинается с Е-зависимого прикрепления к гликозаминогликанам и, возможно, другим (пока не идентифицированным) рецепторам плазматической мембраны. Так же, как в случае альфавирусов, это ведет к эндоцитозу вирионов. Нуклеокапсиды высвобождаются в результате слияния Е-белка с эндосомальной мембраной, давая начало трансляции геномной РНК. Одновременно образуется РНК-матрица для синтеза новых вирионных РНК и продукции структурных вирусных белков. Зрелые вирионы обнаруживаются внутри цитоплазматических вакуолей и высвобождаются при их слиянии с плазматической мембраной клетки; почкования не происходит. Размножение флавивирусов протекает медленнее, чем альфавирусов, их действие не носит выраженного цитопатического эффекта, а синтез белков клетки-хозяина происходит вместе с продукцией вируса.
Механизмы патологии широко варьируют. Безопасные для переносчиков, флавивирусы могут вызывать болезни у позвоночных животных, в том числе у человека. Говоря о болезнетворности для людей, следует выделить вирусы энцефалита, лихорадки денге и желтой лихорадки.
Энцефалитные вирусы переносятся комарами Culex и Aedes (энцефалит Сент Луи — Северная, Центральная и Южная Америка; Японский энцефалит — Индия, Китай, Япония, Юго-Восточная Азия; энцефалит долины Маррей — Австралия) и иксодовыми клещами Ixodes persulcatus и Ixodes ricinus (Европа, Азия). Вирусы клещевого энцефалита способны перезимовывать в теле клеща и передаваться трансовариально и трансфазово (яйцо—личинка—нимфа—имаго). В России заболевания регистрируются на всей лесной территории — от Дальнего Востока до западных границ. Прокормителями клещей и вторым по значимости резервуаром инфекции служат мышевидные грызуны, ежи, белки, бурундуки, кроты, крупные млекопитающие, мелкий и крупный рогатый скот. Различают западный (европейский) и восточный (сибирский) клещевые энцефалиты, которые вызываются двумя антигенными субтипами одного и того же вируса, передаются разными клещами (I. ricinus — западный и I. persulcatus — восточный вариант) и отличаются по нейровирулентности (восточный энцефалит протекает тяжелее). Заражение возможно при употреблении сырого молока инфицированных коз и коров. Кстати, козы болеют клещевым энцефалитом; коровы устойчивы к вирусу, но у них тоже наблюдается вирусемия. Вирус может длительно персистировать в центральной нервной системе, давая клинические проявления прогрессирующего характера. Для профилактики предложена убитая формалином вакцина.
Из энцефалитных флавивирусов остановимся еще на одном вирусе — вирусе лихорадки Западного Нила (ЛЗН). Он был изолирован в 1937 г. в провинции Западный Нил (Уганда) от больного с легкой формой лихорадки. В дальнейшем оказалось, что тот же вирус способен вызывать тяжелые поражения центральной нервной системы не только в Африке, но и в Южной Европе, на Среднем Востоке, в Южной Азии и Австралии. В 1999 г. неожиданно возникла вспышка в США (г. Нью-Йорк и его окрестности), которая сопровождалась высокой гибелью мигрирующих птиц. В России примерно в это же время зарегистрирована вспышка ЛЗН в южных регионах — Астраханской, Волгоградской областях и Краснодарском крае. Дело в том, что основной цикл вируса проходит между различными птицами и орнитофильными комарами рода Culex, среди которых есть виды, охотно нападающие на человека. Больше всего комаров наблюдается в июле—августе, и именно в это время происходит подъем заболеваемости среди людей. Человеческим вспышкам предшествуют эпизоотии среди диких, а затем и домашних птиц. С птицами связан и межконтинентальный обмен вирусными популяциями ЛЗН.