Содержание
Идея создания ВИЧ-вакцины возникла тотчас после открытия вируса и поначалу не сулила серьезных проблем. Возбудитель известен, культивируется, его антигены проанализированы вплоть до протективных эпитопов, гены клонированы и готовы к наработке любых количеств высокоочищенного вирусного материала. Словом, казалось, что, опираясь на современную технологию, создать надежную вакцину будет несложно. Но годы напряженного труда не привели к желаемому результату. Причин несколько. Прежде всего следует помнить о высокой антигенной изменчивости суперкапсидных гликопротеинов ВИЧ, прежде всего gp120. Опыты с нейтрализацией вируса в культурах клеток и на ВИЧ-инфицированных шимпанзе показывают, что протективный эффект против лабораторных штаммов не гарантирует защиты от клинических (диких, или полевых) изолятов. Об этом же говорят и единичные (но принципиальные!) наблюдения о возможности заражения ВИЧ несмотря на вакцинацию. Необходимы широкомасштабные исследования, чтобы сопоставить численность таких случаев с контрольной группой, но организовать такие испытания непросто.
Проверка эффективности ВИЧ-вакцин сопряжена с большими трудностями. Экспериментальные модели, дублирующие инфекцию человека (СПИД обезьян и кошек), приносят пользу, но имеют очевидные ограничения. Шимпанзе восприимчивы к ВИЧ, но клинически инфекция у них не проявляется. Исследования на клеточных культурах позволяют изучать базисные закономерности инфекции, но далеки от клинических реалий. Испытания на людях сопряжены с серьезными этическими проблемами.
Не ясен вопрос о возможности унификации вакцин при разных способах инфицирования. К примеру, вакцины на основе оболочечных антигенов предупреждают развитие инфекции при внутривенном заражении (опыты на шимпанзе), но длительность эффекта и его надежность при мукозальной инвазии (половой путь) остаются неясными. Препятствием для антител может быть вирус (провирус), проникающий в организм внутри клеток. Дополнительные проблемы связаны с вирусом, транспортируемым в лимфоидную ткань дендритными клетками.
Большинство попыток изготовить вакцину сконцентрировано вокруг суперкапсидных антигенов, главным образом gp120. Испытан или испытывается весь арсенал технических средств современной вакцинологии: 1) рекомбинантные белки, получаемые в различных генно-инженерных системах, 2) синтетические пептиды, аналогичные иммунодоминантным эпитопам, 3) векторные вакцины, несущие ВИЧ-гены (например, рекомбинантные поксвирусы, содержащие env-, gag- и pol-гены), 4) ДНК-вакцины, сконструированные на основе бактериальных плазмид, дополненных ВИЧ-генами. Появилось больше смелости в испытании различных вакцинных препаратов, схем их сочетанного и последовательного применения.
В последние годы наметился отход от антител как единственного критерия иммуногенности вакцин. Появился интерес к Т-вакцинам, которые стимулируют клеточный иммунитет, реализуемый цитотоксическими Т-лимфоцитами. Мы уже говорили о том, что при ВИЧ-инфекции они появляются раньше вируснейтрализующих антител, сдерживая репликацию вируса. Более того, есть данные, что цитотоксические Т-лимфоциты способны полностью уничтожить ВИЧ-содержащие клетки, искоренив инфекцию в самом начале. Об этом говорят наблюдения за лицами из групп риска, которые несмотря на повторные контакты с ВИЧ остались незараженными. У таких людей серонегативность сочетается с наличием анти-ВИЧ CD8 Т-лимфоцитов.
Кроме поверхностных гликопротеинов, Т-активностью обладают внутренние белки вириона и даже регуляторные пептиды. Т-эпитопы более консервативны, чем структуры, возбуждающие синтез антител, а, значит, и вакцины, полученные на их основе, будут более универсальны, т.е. менее зависимы от изменчивости вируса. Не исключено, что для воспроизведения полноценной защиты потребуется сочетание разных ВИЧ-компонентов. Казалось бы, не надо мудрствовать: лучше всего должна работать вакцина из цельных вирионов — убитых или аттенуированных. И то и другое проверялось, но тоже с неоднозначным результатом. К тому же страх перед остаточной инфекционностью ВИЧ настолько велик, что вирионные вакцины вызывают опасение.
Наиболее азартные замыслы нацелены на создание не только превентивной, но и лечебной вакцины. Она должна индуцировать стерилизующий иммунитет или хотя бы сдерживать ВИЧ-репликацию, как это происходит в начале инфекционного процесса. Иными словами, ставится задача искусственного продления фазы относительного иммунитета, быстро слабеющего на фоне ВИЧ-агрессии. По этому поводу высказано немало сомнений, прежде всего относительно возможности спасения больных с далеко зашедшей патологией, когда повреждение иммунной системы может быть необратимым, а реактивность к антигенам отсутствует. Если пессимистические прогнозы все же не сбудутся, то с технической точки зрения терапевтические вакцины не будут отличаться от профилактических препаратов. Нужно лишь смелее опираться на инактивированные и аттенуированные вирусы, так как остаточная инфекционность в данном случае не ухудшит ситуацию.
Медицинская микология
Жизнь есть везде, но везде есть и враги жизни.
В.И. Вернадский
- Классификационные и структурные сложности.
- Диалектика диформных грибов.
- Совершенные грибы и способы полового размножения.
- Несовершенные грибы, или дейтеромицеты.
- Сапрофитизм как основа экологии грибов.
- Фитопатогенные грибы и оппортунистические микозы.
- Факторы антифунгальной защиты.
- Микоаллергозы и микотоксикозы.
Открытие болезнетворности грибов на несколько лет опередило пионерскиерабо ты Пастера и Коха с патогенными бактериями. В 1839 г. Шенлейн и Граби установили фунгальную (грибковую) природу парши (Trichophyton schoenleini), и в том же году Ландженбек (Langenbeck) обнаружил дрожжеподобные микроорганизмы (Candida albicans) при молочнице. Первый возбудитель системных микозов (кокцидиоидомикоз — Coccidioides immitis) был открыт в 1892 г. Посадас (Posadas) в Аргентине.
Несмотря на ранние работы, медицинская микология долго оставалась в тени бактериологии и вирусологии, хотя грибковые болезни относятся к числу наиболее распространенных инфекций человека. Недостаток внимания можно объяснить относительной доброкачественностью микозов и редкостью (часто географической эндемичностью) тяжелых заболеваний.
Ситуация изменилась в последние десятилетия. Началом стало широкое использование антибиотиков, породившее проблему кандидомикоза (кандидоза), ранее известного, по сути, лишь в виде молочницы у новорожденных. С внедрением в клиническую практику лучевой терапии, стероидных гормонов, иммунодепрессантов, цитотоксических агентов, парентерального питания и протезирования возникла проблема оппортунистических микозов, которые заявили серьезные претензии на «почетное место» среди госпитальных инфекций. Положение заметно обострилось в начале 1980-х гг. в связи с эпидемией СПИДа. Стало очевидным, что системные (глубокие) микозы принадлежат к числу наиболее тяжелых осложнений у иммунокомпрометированных больных.
Грибы относятся к эукариотам, т.е. по строению клеток сходны с растениями и животными. Это означает, что их клетки структурированы (компартментализованы) благодаря системе внутриклеточных мембран, которые формируют морфологически оформленное ядро, разветвленный эндоплазматический ретикулум, митохондрии и другие органеллы. Ядро содержит набор хромосом, реплицирующихся путем митоза. Подобно всем эукариотам для плазматической мембраны грибов характерно высокое содержание стеролов, главным образом эргостерола. Кроме того, грибы способны к половому размножению. Все грибы — аэробы, и лишь немногие способны выживать за счет брожения.
Грибы устроены гораздо примитивнее, чем классические (высшие) эукариоты. Это проявляется прежде всего в низкой специализации клеток, из которых они состоят. Даже у многоклеточных грибов, например плесеней, каждая отдельная клетка способна дать начало целому организму. В отличие от высших эукариот большинство грибов гаплоидны; из «медицинских» грибов диплоидны только Candida. В связи с этим наряду с простейшими и водорослями грибы называют протистами, т.е. низшими эукариотами.
В старых классификациях грибы относили к бесхлорофильным растениям. Это сходство оказалось формальным, так как по ряду базисных признаков грибы радикально отличаются от растений. Они являются хемотрофами, извлекая энергию из химических связей и поэтому великолепно растут в темноте; растения — фототрофы, преобразующие энергию солнечного света в макроэрги (АТФ) путем фотосинтеза. Грибы — гетеротрофы, т.е. их метаболизм базируется на утилизации органических соединений, обычно мертвого органического материала (большинство грибов — сапрофиты); растения — автотрофы, живущие за счет неорганических форм углерода (СО2) и других органогенов.