Содержание
В органных и клеточных культурах риновирусы разрушают реснитчатые эпителиоциты трахеи и носовой полости, но in vivo повреждения минимальны. Более того, даже в зонах максимального размножения (носоглотка, носовые ходы) риновирусы обнаруживаются в единичных клетках, разбросанных по слизистой оболочке (рис. 1). Это заставляет усомниться в лидерстве прямого цитопатического эффекта, побуждая думать о реактивном характере патологии. Полагают, что риновирусная инфекция служит стимулом для гиперсекреции флогогенных медиаторов и парасимпатических нейрогенных рефлексов, которые в сумме определяют основной симптомокомплекс — вазодилатацию, транссудацию сывороточных белков, гиперсекрецию слизи, приток воспалительных клеток (прежде всего нейтрофилов), чихательный и кашлевой рефлексы. Назальный секрет содержит большое количество вазотропных агентов (брадикинин, гистамин, простагландины), которые при инстилляции в нос возбуждают симптомы простуды (ринорея, заложенность носа, боль в горле). Патогенетически значимым может быть и повышение мукозальной концентрации флогогенных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8).
В опытах на добровольцах с экспериментальной инфекцией признаки риновирусной репликации обнаружены в бронхиальных биоптатах. Впрочем, если это и имеет значение, то скорее всего как фактор, обостряющий течение хронического бронхита и бронхиальной астмы. Не исключено, что наряду с другими респираторными вирусами риновирусы не только обостряют течение астмы, но и содействуют ее изначальному развитию, нарушая мукозальный гомеостаз бронхов.
Данные о том, что риновирусы инфицируют легкие, неубедительны. Из редких осложнений возможны синусит и средний отит. Они обычно имеют бактериальную природу, возникая из-за нарушений дренажа (отек слизистой носа!) параназальных синусов и среднего уха. Преходящие признаки синусита и среднего отита возможны и при неосложненном течении риновирусной инфекции.
Заболевание сопровождается образованием типоспецифических вируснейтрализующих антител, но их удается обнаружить не ранее 7 дней после первых симптомов. Это означает, что, как и при других ОРВИ, антитела не играют существенной роли в клиническом выздоровлении, хотя и содействуют освобождению от вируса. Сывороточные антитела сохраняются годами, титр местных IgA-антител падает гораздо быстрее. Прослеживается известная корреляция между наличием антител и устойчивостью к реинфекции, но это не гарантирует от повторного заражения даже тем же серотипом. Сравнительная ценность мукозальных и сывороточных антител не известна. Данные о значении интерферона противоречивы.
Известно множество препаратов, подавляющих репликацию риновирусов в клеточных культурах, однако ни один из них не нашел клинического применения. Новые надежды возлагают на ингибиторы пикорнавирусных протеаз. С точки зрения фармакокинетики главной проблемой является поддержание эффективной и одновременно безвредной для хозяина концентрации антивирусных агентов в зоне вирусной репликации.
Коронавирусы
Коронавирусы инфицируют широкий круг животных — птиц и млекопитающих. Они отличаются видоспецифичностью и вызывают различные заболевания у своих хозяев — от преходящего воспаления слизистых оболочек (респираторный, пищеварительный тракт) до тяжелой патологии внутренних органов (печень, почки, центральная нервная система). Это заставляет внимательно относиться и к коронавирусам человека. Не исключено, что их агрессивность не исчерпывается поражением мукозального тракта, хотя попытки выявить у них инвазивные потенции (в частности, для центральной нервной системы) не выглядят убедительно. Единственной безоговорочно признаваемой патологией человека, связанной с коронавирусами, являются острые заболевания верхнего респираторного тракта, где им, вслед за риновирусами, принадлежат лидирующие позиции. В структуре простудных заболеваний коронавирусы составляют около 15%; примерно такое число приходится на субклинические инфекции.
Коронавирусы человека были открыты в 1960-х гг., т.е. примерно через 10 лет после выделения риновирусов. Убедительные доказательства их причастности к острой респираторной патологии были получены в опытах на добровольцах, которых инфицировали назальными смывами, не содержащими риновирусов. При заражении аналогичными препаратами органных культур (трахея эмбрионов человека) удалось обнаружить вирусные частицы, похожие на уже известные вирусы инфекционного бронхита птиц и гепатита мышей. Обобщающий термин «коронавирусы» был предложен в 1968 г., название семейства, Coronaviridae, — в 1975 г.
Вирусологически это совершенно самостоятельная, даже уникальная группа, хотя с точки зрения медицинской экологии коронавирусы человека мало чем отличаются от риновирусов. И те и другие распространены повсеместно, инфицирование начинается в раннем детстве, антитела обнаруживаются почти у 100% взрослых здоровых людей. Подобно риновирусам, коронавирусы наиболее активно реплицируются при 33—34°С, что отражает их склонность к поражению верхних дыхательных путей, прежде всего слизистой оболочки носа. Вся клиническая информация о риновирусной инфекции может быть использована для коронавирусов, и мы не будем ее повторять. То же самое, по-видимому, справедливо и для патогенеза, хотя механизмы коронавирусной инфекции изучены слабо. Среди других причин это объясняется трудностями выделения коронавирусов человека: их рост в клеточных культурах наблюдается лишь после многочисленных пассажей.
Название «коронавирусы» отражает морфологические особенности вириона. Это сферические частицы размером 100—150 нм, окруженные булавовидными шипами, напоминающими солнечную корону (рис. 2). Главный поверхностный белок (точнее, гликопротеин) S (от англ. surface, поверхностный) выполняет функции рецептора, фактора слияния и протективного антигена. S-шипы отходят от липидной оболочки — суперкапсида, внутри которого находится спиралевидный нуклеокапсид. Стыковку между белком нуклеокапсида N (от англ. nucleoprotein) и суперкапсидом обеспечивает М-белок. Это необходимо для созревания, а затем для стабилизации вириона.
Геном представлен односпиральной несегментированной молекулой РНК, самой крупной среди вирусных РНК (20—30 кбайт, мол. масса (5—6)·106 Да). По своей стратегии она соответствует плюснитевым РНК, но репликация происходит иначе, чем у других (+)РНК-вирусов. Здесь отсутствуют два этапа, свойственные классическим (+)РНК-вирусам — синтез полипротеина и его расщепление на зрелые (структурные и неструктурные) вирусные белки. Вместо этого коронавирусы синтезируют необычную РНК-зависимую РНК-полимеразу (она образуется тотчас после проникновения вирионной РНК в цитоплазму), которая, связываясь с инициаторным (лидерным) сайтом вирусной РНК, обеспечивает образование дискретных мРНК для каждого из вирусных белков. Подобного рода механизм, сочетающийся с построением полных геномных молекул РНК, уникален для коронавирусов.
Еще одна особенность связана с образованием суперкапсида и сборкой вирионов. Эти события происходят внутри эндоплазматической сети; зрелые вирусные частицы выводятся из клетки в составе везикул по каналам эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Плазматическая мембрана не принимает участия в образовании вирионов. Весь цикл репродукции (он начинается после рецепторзависимого слияния вирионной и клеточных мембран и проникновения вирионной РНК в клетку) происходит в цитоплазме. Ядро клетки остается интактным на протяжении всего процесса. Зараженная клетка гибнет в результате цитолиза.
Семейство Coronаviridae включает два рода — Coronavirus и Torovirus. Вирусы человека относятся к роду Coronavirus и представлены двумя видами, или скорее серологическими группами с типовыми штаммами 229Е и ОС43. Однако подобная классификация скорее всего упрощает дело. Различные изоляты могут существенно отличаться по антигенным свойствам S-протеина — главного протективного антигена коронавирусов. В ряде руководств говорится по меньшей мере о пяти серотипах, нейтрализация которых требует самостоятельных (типоспецифических) антител. Нет полной ясности и в отношении спектра коронавирусных инфекций человека. В частности, до сих пор дебатируется вопрос об энтеральных коронавирусах. Агенты, похожие на коронавирусы, находили в фильтратах фекалий новорожденных и младенцев с острым энтеритом и изредка при вспышках некротизирующего энтероколита. Сходные наблюдения есть и для взрослых, прежде всего больных СПИДом. Однако сделать окончательные выводы не удалось из-за высокого процента позитивных находок (иногда длительного носительства) у здоровых людей, особенно при низком санитарно-гигиеническом уровне. Выше говорилось и о проблеме инвазивных коронавирусных инфекций. Они хорошо документированы для животных, но их вероятность для человека еще более проблематична, чем интестинальная коронавирусная патология.