Кинетические факторы прогноза рецидивных и метастатических новообразований

Нижегородская государственная медицинская академия

Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор И.Г. Терентьев, д.м.н., С.С. Кузнецов, к.м.н. К.В. Базанов

Учебно-методическое пособие для врачей

Нижний Новгород, 2016

Представлены результаты исследования, проведенного на стыке таких дисциплин, как теоретическая онкология, патологическая анатомия и математика. В работе даются рекомендации, при каком сочетании кинетических параметров роста опухоли можно добиться максимального эффекта от назначенного химиотерапевтического лечения. Пособие предназначено для врачей-онкологов и химиотерапевтов.

Введение

Среди всех причин смертности населения Российской Федерации смертность от злокачественных новообразований (ЗНО) занимает второе место. Так, в 2012 г. от злокачественных опухолей в нашей стране умерло 285 тысяч человек [1]. Смерть от данной патологии наступает либо при прогрессировании впервые выявленных распространенных форм ЗНО, либо при прогрессировании форм ЗНО, выявленных на более ранних стадиях и уже подвергшихся радикальному лечению. Во втором случае речь идет о рецидивировании или метастазировании опухоли.

Появление рецидивов или метастазов ЗНО — критерий неблагоприятного прогноза течения заболевания. В этом случае как у онколога, так и самого пациента возникают два вопроса: каков примерный срок дожития пациента и с помощью каких лечебных мероприятий можно увеличить этот срок и улучшить качество жизни пациента.

Одним из ведущих методов лечения ЗНО был и остается хирургический. Однако в случае рецидива или метастазирования опухоли оперативное лечение зачастую либо невозможно, либо нецелесообразно. В этом случае приоритетной становится противоопухолевая химиотерапия.

Известно, что различные виды ЗНО обладают различной чувствительностью к химиотерапии [9]. По этому признаку все опухоли были разделены на четыре большие группы [5]:

1. Опухоли, излечения которых можно добиться с помощью химиотерапии (лимфогранулематоз, семинома, рак анального канала).
2. Опухоли, при которых с помощью химиотерапии с высокой вероятностью можно добиться регрессии и продления жизни больных; излечение возможно менее чем у 10% пациентов (саркома Юинга, мелкоклеточный рак легких, рак яичников).
3. Опухоли, обладающие невысокой чувствительностью к химиотерапии. Это наиболее часто встречающиеся в клинической практике опухоли: рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого. Возможно добиться регрессии в 20—50% клинических случаев этой патологии. Иногда удается добиться продления жизни. Цели излечения больного, как правило, не ставится.
4. Опухоли, не чувствительные к цитостатикам: рак печени, рак почки, рак щитовидной железы.

Не подлежит сомнению, что для распространенных ЗНО первой и второй групп назначение химиотерапии оправдано и целесообразно. В лечении рецидивных и метастатических опухолей четвертой группы химиотерапия, как правило, не применяется. Основная проблема при назначении химиотерапии пациентам с рецидивными и метастатическими ЗНО третьей группы — неопределенность ответа опухоли на введение химиопрепаратов. Иногда лечение проходит без эффекта: опухоль прогрессирует на фоне химиотерапии. Как было указано выше, цели излечения пациентов этой группы не ставится.

 

Кинетические параметры роста опухоли

Считается, что смерть организма человека неминуемо наступает при достижении рецидивной или метастатической опухолью массы примерно 1 кг, что соответствует количеству клеток в опухолевом очаге приблизительно 10¹² [7]. Подобное количество опухолевых клеток не совместимо с жизнедеятельностью организма.

Срок, за который опухоль достигает критической массы, как правило, и определяет время дожития пациента. Данный показатель может варьировать в широких пределах и определяется, прежде всего, скоростью роста опухоли.

Говоря о росте опухоли, следует иметь в виду разную природу роста таких структурных компонентов, как паренхима и строма опухоли [4]. Рост стромального компонента в опухоли вторичен и регулируется биологическими сигналами клеток паренхимы [10]. Паренхима рецидивных и метастатических ЗНО растет из единственной опухолевой клетки. Рост паренхимы обусловлен увеличением числа опухолевых клеток в процессе их многократного удвоения в результате митотического деления [2].

Но следует отметить, что параллельно с увеличением числа клеток в паренхиме идет процесс убыли опухолевых клеток вследствие их некроза [Mc], апоптоза [8], миграции с периферии опухоли в кровоток и лимфоток (совокупность всех этих процессов получила название «фактор клеточных потерь», ФКП) [3]. Скорость роста паренхимы ЗНО определяется сочетанием митотической активности опухоли (МАО) и ФКП [6].

На основании описанных выше теоретических положений нами совместно с сотрудниками кафедры математики Нижегородского государственного университета имени Н.И. Лобачевского разработана математическая модель роста рецидивных и метастатических опухолей. Вводными параметрами модели служили:

• данные морфометрии структуры опухолевых очагов (доля клеток в состоянии митоза (МАО);
• доля паренхимы и стромы в опухоли;
• доля некрозов в опухолевом узле;
• количественные клинические данные (размер вторичного опухолевого очага, время его роста от момента радикального удаления первичной опухоли).

В результате математических вычислений были получены такие кинетические параметры, как ФКП и скорость роста опухоли. Для характеристики скорости роста опухоли мы применяли показатель времени удвоения опухоли (ВУО). Для удобства расчетов кинетических параметров исследуемых опухолей на основе указанной модели была создана компьютерная «программа расчета фактора клеточных потерь в рецидивных и метастатических злокачественных опухолях» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2014661872).

С использованием описанной программы была собрана информация о кинетических свойствах 130 рецидивных и метастатических опухолей пяти различных видов, относящихся по своей чувствительности к химиотерапии к третьей группе. Работа проведена в Нижегородском областном онкологическом диспансере с 2009 по 2012 гг. Мы обследовали 130 пациентов с рецидивными и метастатическими саркомами мягких тканей (СМТ), колоректальным раком (КРР), меланомами, раком молочной железы (РМЖ), плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) (табл. 1). Все эти локализации характеризуются неопределенной чувствительностью к химиопрепаратам. Химиотерапия чаще всего назначается пациентам со вторичными очагами рака молочной железы и колоректального рака. По мнению клиницистов, меланомы и саркомы мягких тканей менее чувствительны к цитостатикам.

 

Таблица 1

Распределение клинических наблюдений по локализациям первичных очагов и характеру лечения

ЗНО	Не получавшие ХТ	Получавшие ХТ	Схема ХТ	Число курсов ХТ
				0—4 курсов	5—8 курсов	8—12 курсов
СМТ	30	5	VAC		3	2
КРР	21	15	Мейо	4	5	1
			FOLFOX/FOLFIRI		2	1
			XELOX	1		1
Меланомы	17	2	Дакарбазин	1	1	—
РМЖ	7	21	CMF/CAF	3	13	1
			AT	2	—	—
			паклитаксел+навельбин	1	—	—
			цисплатин	1	—	—
ПРГШ	12	0	—	—	—	—
Всего	87	43		13	24	6

Принцип действия всех противоопухолевых цитостатиков — разрушение клетки, находящейся в интерфазе или процессе митотического деления. Клетки в состоянии пролиферативного покоя к химиопрепаратам не чувствительны. Митотическая активность опухоли определяет количество точек приложения цитостатиков в опухоли. С другой стороны, митотическая активность опухоли — один из факторов, влияющих на скорость роста опухоли. Введение химиопрепаратов смещает баланс кинетических факторов МАО/ФКП в сторону замедления роста опухоли. Степень замедления роста опухоли определяет увеличение срока дожития пациента.

Проведенные нами исследования позволяют дать ответы на следующие вопросы:

• Как оценить эффективность химиотерапии в аспекте кинетики роста опухолей?
• Отличаются ли ЗНО различных видов, обладающие умеренной чувствительностью к химиотерапии, по своей кинетике роста?
• Отличаются ли рецидивные и метастатические ЗНО по своей чувствительности к химиотерапии?
• Какие из структурных параметров опухолей и в какой степени влияют на кинетику роста опухолей, а также на эффективность химиотерапии?
• Как кинетические параметры роста ЗНО влияют на прогноз заболевания и на эффективность химиотерапии?
• Как сказывается увеличение числа курсов химиотерапии на ее эффективности?

Эффективность химиотерапии принято определять в виде увеличения сроков дожития пациентов, получавших химиотерапию, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение цитостатиками. У обследованных нами пациентов, получавших химиотерапию, продолжительность жизни составила 16,89 месяца, а медиана выживаемости — 16 месяцев. Средняя же выживаемость пациентов, не получавших химиотерапию, несколько меньше (13,30 месяца). Медиана выживаемости этой группы больных — 9 месяцев.

Для наглядности часто применяется сравнительный анализ двух кривых Каплана-Майера, характеризующих зависимость количества выживших больных от срока дожития (рис. 1).

Мы определили коэффициент эффективности химиотерапии (КЭХТ) как степень замедления роста опухоли под влиянием цитостатиков. КЭХТ был равен отношению среднего ВУО у пациентов, которым проводилась химиотерапия, к среднему ВУО пациентов, не получавших химиотерапию. Общий КЭХТ для всех исследованных нами групп пациентов составил 1,57.

Отношение медианы выживаемости пациентов, получавших химиотерапию (16 месяцев), к медиане выживаемости пациентов, не получавших лечение цитостатиками (9 месяцев), почти совпало с общим КЭХТ и составило 1,55.

 

Кинетические параметры рецидивов и метастазов ЗНО, а также их чувствительность к химиотерапии

Всего нами было обследовано 75 пациентов с локальными рецидивами опухолей и 55 пациентов с регионарными и отдаленными метастатическими очагами (табл. 2).

Таблица 2

Распределение клинических наблюдений по локализациям первичных очагов и типу вторичных поражений

ЗНО	Локальный рецидив	Отдаленные и регионарные метастазы
Саркомы мягких тканей	30	5
Колоректальный рак	17	19
Меланомы	8	11
Рак молочной железы	14	14
Плоскоклеточный рак головы и шеи	6	6
Всего	75	55

Прежде чем сравнить рецидивные и метастатические опухоли по своей чувствительности к химиотерапии, мы сопоставили кинетические параметры этих двух видов опухолей. Из таблицы 3 видно, что рецидивные опухоли обладают более агрессивным и быстрым ростом по сравнению с метастатическими. Среднее ВУО рецидивных опухолей почти в 1,5 раза меньше среднего ВУО метастатических опухолей. При этом средняя митотическая активность рецидивов ниже, чем у метастазов.

 

Таблица 3

Сопоставление кинетических параметров рецидивных и метастатических опухолей

Параметр	Рецидивы	Метастазы
МАО, %	5,37±0,42	7,32±0,74
ФКП, %	92,17±1,54	95,79±0,81
ВУО, сут	18,45±2,51	29,59±4,85

Более быстрый рост при низкой митотической активности для рецидивных очагов объясняется, по нашему мнению, тем, что клеточные потери в рецидивных очагах, как правило, ниже, чем в метастатических. Таким образом, общий баланс МАО/ФКП в рецидивных очагах сдвинут в сторону более высокой скорости роста, что способствует их более агрессивному течению. Этот тезис подтверждается при сравнении трехлетней выживаемости пациентов с рецидивами и метастазами ЗНО (рис. 2).

 

В нашем исследовании средняя продолжительность жизни больных с метастатическими опухолями составила 17,95±2,00 месяца, а с рецидивными ЗНО — 12,03±1,38 месяца. Медиана выживаемости больных с метастатическими ЗНО — 13,5 месяцев, а с рецидивными ЗНО — 8 месяцев.

Сравнивая эффективность химиотерапевтического лечения рецидивных и метастатических очагов по степени замедления скоростей их роста, можно прийти к выводу, что метастатические очаги более чувствительны к химиотерапии. КЭХТ метастазов — 1,60, КЭХТ рецидивов ЗНО — 1,42.

Однако при анализе кривых выживаемости пациентов этих категорий химиотерапевтическое лечение метастатических очагов показало лучшие результаты (рис. 3).

Средняя продолжительность жизни пациентов с рецидивными ЗНО при лечении их цитостатиками в нашем исследовании увеличилась с 10,24±1,57 до 15,87±2,60 месяца (приблизительно в 1,5 раза). Средняя продолжительность жизни больных с метастатическими очагами при назначении химиотерапевтического лечения повысилась с 16,90±2,36 до 18,11±2,84 месяца.

 

Кинетическая активность различных видов опухолей, а также их чувствительность к химиотерапии

Мы проанализировали кинетические параметры опухолей пяти исследованных нами локализаций (табл. 4).

Таблица 4

Кинетические параметры опухолей разного типа

Показатель	СМТ	КРР	Меланомы	РМЖ	ПРГШ
ФКП, %	90,35±2,40	94,38±2,63	89,99±4,20	96,21±0,92	93,64±1,88
МАО, %	3,56±0,46	7,32±0,93	9,42±1,23	5,90±0,62	5,88±0,88
ВУО, сут	12,88±2,02	33,04±5,48	18,42±7,38	29,37±6,66	15,71±4,85

Можно выделить две основные категории рецидивных и метастатических опухолей.

1. Относительно медленнорастущие опухоли (высокие значения ВУО): вторичные очаги КРР и РМЖ.
2. Быстрорастущие опухоли (короткое ВУО): рецидивные и метастатические СМТ, меланомы и ПРГШ.

Среди опухолей всех типов могут встречаться как быстрорастущие, так и медленнорастущие опухоли.

Следует отметить, что медленнорастущие типы опухолей, как правило, обладают достаточно высокой митотической активностью. Например, рецидивный и метастатический колоректальный рак, рак молочной железы (см. табл. 4). Причина относительно медленного роста при высокой митотической активности — высокие показатели ФКП (см. табл. 4).

Быстрорастущие опухоли могут обладать как низкой (СМТ), так и высокой (меланомы) митотической активностью (см. табл. 4). Объединяют эти типы опухолей низкие клеточные потери.

Прогноз при рецидивных и метастатических опухолях, как правило, коррелирует со скоростью роста этих опухолей (рис. 4).

Как и следовало ожидать, пациенты с медленнорастущими опухолями показывают лучшие результаты выживаемости. Медиана выживаемости пациентов с рецидивным и метастатическим РМЖ — 30,5 месяцев, КРР — 13,5 месяцев. Наихудшие результаты трехлетней выживаемости обнаружились у пациентов с рецидивными и метастатическими СМТ (медиана выживаемости 4 месяца), меланомами (медиана выживаемости 7,5 месяцев).

Мы провели сравнительный анализ кинетических параметров роста пациентов с различными видами вторичных опухолей, получавших и не получавших химиотерапию. В наибольшей степени лечение цитостатиками замедляет рост рецидивного и метастатического рака молочной железы. КЭХТ для этого вида опухолей 1,66. КЭХТ для вторичных очагов КРР составил 1,18. Химиотерапевтическое лечение практически не замедляло рост этого вида опухоли. Это утверждение в целом характерно и для рецидивных и метастатических меланом (КЭХТ 1,02) и СМТ (0,42). Для ПРГШ подобных исследований не проводилось ввиду отсутствия в этой группе пациентов, получавших химиотерапию.

Таким образом, удалось доказать наличие чувствительности к цитостатикам только для рецидивных и метастатических очагов РМЖ.

 

Влияние структуры опухолевых очагов на прогноз заболевания и чувствительность этих очагов к химиотерапии

Как уже отмечалось выше, по своей структуре опухоли состоят из паренхимы и стромы. Кроме того, в опухоли (как правило, ближе к центру очага) встречаются зоны некрозов.

В зависимости от выраженности стромального компонента мы разделили все опухолевые очаги на три группы (табл. 5):

• с низким содержанием стромы (доля стромы в опухоли менее 20%);
• с умеренным содержанием стромы (доля стромы в опухоли от 20,1 до 40%);
• с высоким содержанием стромы (доля стромы в опухоли выше 41%).

 

Таблица 5

Кинетические свойства вторичных опухолей с различным содержанием стромального компонента

Доля стромы в опухоли	Низкая (до 20%)	Умеренная (20,1–40%)	Высокая (выше 40%)
ВУО, сут	26,01±4,35	25,77±4,62	15,77±3,71
МАО, %	8,54±0,85	5,81±0,49	3,66±0,35
ФКП, %	94,17±1,82	93,44±1,87	93,35±0,96

Средняя МАО снижается по мере увеличения стромального компонента в опухолевых очагах. Скорость роста опухоли значительно увеличивается у рецидивных и метастатических опухолей с высоким содержанием стромы (среднее ВУО снижается с 26,01±4,35 до 15,77±3,71 сут). Средние клеточные потери остаются практически неизменными (93–94%) вне зависимости от доли стромы в опухоли.

Наихудший прогноз в отношении продолжительности жизни — у опухолей с высоким содержанием стромы (медиана выживаемости 4 месяца, средняя продолжительность жизни 10,21±2,23 месяца). Медианы выживаемости больных с умеренным и низким содержанием стромы составили соответственно 14,5 и 9,5 месяца.

Максимальная эффективность химиотерапевтического лечения (КЭХТ 2,48) была отмечена для опухолей с высокой долей стромы. Высокая эффективность при лечении цитостатиками отмечалась также в группе опухолей с умеренным содержанием стромального компонента (КЭХТ 2,07). Рецидивные и метастатические опухоли с низкой долей стромы в объеме опухоли к лечению цитостатиками, по нашим данным, практически не чувствительны (КЭХТ 0,82).

 

Влияние кинетических параметров роста опухоли на прогноз заболевания и эффективность химиотерапии

Нами было проанализировано, какое влияние оказывают кинетические параметры опухоли (митотическая активность, ФКП и ВУО) на прогноз заболевания, а также на эффективность лечения цитостатиками.

В зависимости от доли митотически активных клеток опухоли все клинические случаи были разделены на три группы (табл. 6):

• с низкой митотической активностью — доля митотически активных клеток до 5%;
• с умеренной митотической активностью — доля митотически активных клеток от 5,1 до 10%;
• с высокой митотической активностью — доля митотически активных клеток выше 10%.

 

Таблица 6

Прогноз и эффективность лечения цитостатиками рецидивных и метастатических опухолей с разной митотической активностью

Показатель	Митотическая активность
	Низкая (0–5%)	Умеренная (5,1–10%)	Высокая (выше 10%)
КЭХТ (ВУОХТ/ВУОбезХТ)	1,43	1,65	1,46
Средняя продолжительность дожития (месяцы)	14,67±1,71	13,71±1,84	14,23±2,54
Медиана выживаемости (месяцы)	11	10	10

Различия в эффективности химиотерапии, рассчитанные для каждой группы, не велики. Для опухолей c умеренной митотической активностью выявлены максимальные показатели КЭХТ (1,65). Для группы рецидивных и метастатических ЗНО с низкой митотической активностью опухоли и для группы опухолей с высокой митотической активностью опухоли КЭХТ оказался ниже.

Как видно из таблицы 6, такой показатель, как МАО, практически не влияет на выживаемость пациентов. На рисунке 5 ход кривых выживаемости пациентов с рецидивными и метастатическими ЗНО с различными уровнями митотической активности практически совпадает.

Была исследована также зависимость ВУО и КЭХТ от фактора клеточных потерь (ФКП). С этой целью проведена градация всего диапазона доли клеточных потерь на пять уровней (табл. 7):

• крайне низкие клеточные потери (ФКП до 90%);
• низкие клеточные потери (ФКП 90,1–95%);
• умеренные клеточные потери (ФКП 95,1–98%);
• высокие клеточные потери (ФКП 98,1–99%);
• крайне высокие клеточные потери (ФКП 99,1–99,99%).

Таблица 7

Прогноз и эффективность лечения цитостатиками рецидивных и метастатических опухолей с разным уровнем клеточных потерь

Показатель	Доля клеточных потерь
	меньше 90%	90,1–95%	95,1–98%	98,1–99%	99,1–99,99%
КЭХТ (ВУОХТ/ВУОбезХТ)	2,61	2,30	0,56	0,85	0,96
Средняя продолжительность дожития (месяцы)	9,47±1,88	11,61±2,71	16,07±2,36	17,21±2,81	16,08±2,55
Медиана выживаемости (месяцы)	5	7,5	12	14	10

По данным, приведенным в таблице 7, можно выделить две основные тенденции:

• снижение КЭХТ по мере увеличения показателя ФКП. Наибольший отклик на лечение цитостатиками дают опухоли с низкими показателями ФКП. Химиотерапевтическое лечение пациентов с рецидивными и метастатическими опухолями с уровнем клеточных потерь выше 95%, по нашим данным, не приводит к замедлению опухолевого роста.
• По мере увеличения показателя фактора клеточных потерь в рецидивных и метастатических опухолевых очагах отмечается тенденция увеличения таких статистических показателей выживаемости, как средняя продолжительность дожития пациента и медиана выживаемости. На рисунке 6 видно, что конфигурация кривых выживаемости пациентов с рецидивными и метастатическими ЗНО варьирует в зависимости от уровня клеточных потерь.

Основной кинетический параметр в нашем исследовании — время удвоения опухоли (ВУО). Этот фактор имеет важное прогностическое значение. В зависимости от значения этого параметра все опухоли были разделены на 4 группы (табл. 8):

• опухоли с очень высокой скоростью роста (ВУО меньше 10 сут);
• опухоли с высокой скоростью роста (ВУО от 10,1 до 20 сут);
• опухоли с умеренной скоростью роста (ВУО от 20,1 до 40 сут);
• опухоли, обладающие низкой скоростью роста (ВУО больше 40,1 сут).

 

Таблица 8

Прогноз и эффективность лечения цитостатиками рецидивных и метастатических опухолей с различной скоростью роста

ВУО (сут)	Меньше 10	10,1–20	20,1–40	Выше 40,1
КЭХТ (ВУОХТ/ВУОбезХТ)	1,33	0,99	0,97	1,15
Средняя продолжительность дожития (месяцы)	10,08±1,36	17,41±2,73	16,88±2,27	19,00±3,79
Медиана выживаемости (месяцы)	5,5	13	15	16,5

По итогам исследования можно сделать два основных вывода:

• Эффективность химиотерапии зависит от скорости роста рецидивной или метастатической опухоли. Зависимость эта носит нелинейный характер. Наибольший показатель КЭХТ (см. табл. 8) отмечен у опухолей с очень высокой скоростью роста. У опухолей с ВУО в диапазоне от 20,1 до 40 сут замедления скорости роста под влиянием цитостатиков не выявлено.
• Чем выше скорость роста, тем хуже прогноз выживаемости пациента с рецидивной и метастатической опухолью. По мере увеличения ВУО медиана выживаемости повышается, так же как и средняя выживаемость пациентов (см. табл. 8). Кривые выживаемости Каплана-Мейера для пациентов со вторичными опухолями с различными скоростями роста представлены на рисунке 7.

Была исследована статистическая взаимосвязь между кинетическими параметрами роста и сроками дожития пациентов с рецидивными и метастатическими опухолями. При помощи программы статистической обработки данных SPSS выполнен линейный корреляционный анализ между представленными в таблице четырьмя параметрами (табл. 9). В ячейках таблицы приведены значения коэффициента корреляции Пирсона между указанными в соответствующих строках и столбцах параметрами.

Таблица 9

Значения корреляционного анализа кинетических параметров рецидивных и метастатических опухолей со сроком дожития пациентов

Показатель	МАО	ФКП	ВУО (сут)	Срок дожития (мес)
МАО	1	0,121	0,303*	–0,046
ФКП	0,121	1	0,292*	0,268*
ВУО (сутки)	0,303*	0,292*	1	0,197*
Среднее время дожития (мес)	–0,046	0,268*	0,197*	1

* — корреляция значима на уровне р=0,05.

При наличии статистической взаимосвязи между показателями, указанными в строках и столбцах, значение коэффициента Пирсона маркировано звездочкой (*). Видно, что корреляционная взаимосвязь выражена практически между всеми из приведенных параметров. Митотическая активность влияет на скорость роста опухоли (коэффициент корреляции Пирсона 0,303). Фактор клеточных потерь влияет как на время удвоения опухоли (коэффициент линейной корреляции Пирсона 0,292), так и на время дожития пациента (коэффициент линейной корреляции Пирсона 0,268). Время удвоения опухоли коррелирует со всеми остальными параметрами таблицы. Коэффициент корреляции Пирсона скорости роста со временем дожития составляет 0,197.

 

Влияние количества курсов химиотерапии на эффективность лечения

Нами исследован вопрос о влиянии числа курсов химиотерапии на скорость роста опухоли, а также степень патоморфоза в опухоли (табл. 10).

Таблица 10

Влияние количества курсов ХТ на патоморфоз опухоли и эффективность лечения

Количество курсов ХT	Доля некрозов в опухоли, %	Доля патологических митозов, %	Доля клеток с необратимыми изменениями, %	ВУО (сут)	ФКП, %	КЭХТ
ХТ не проводилась	10,6±0,74	24,63±2,53	11,46±0,63	19,41±2,59	92,56±1,39	–
1–4 курса	21,69±1,83	36,46±7,03	15,85±2,84	29,54±9,73	96,03±1,75	1,52
5–6 курсов	23,65±2,32	20,70±4,88	20,00±2,06	28,08±7,24	95,35±1,37	1,44
Свыше 6 курсов	33,80±4,95	29,20±7,75	21,40±2,85	36,67±14,3	96,94±1,04	1,88

Отмечена тенденция к росту доли некрозов в опухоли по мере увеличения курсов химиотерапии. Повышается доля клеток опухоли с необратимыми изменениями структуры. При этом отчетливой тенденции изменения процента патологических митозов не выявлено. Можно проследить тенденцию к замедлению роста опухоли при увеличении курсов химиотерапии. Растет также КЭХТ.

 

Влияние на прогноз совокупности кинетических факторов

В целях изучения влияния совокупности кинетических факторов на прогноз течения рецидивных и метастатических опухолей с помощью программы Statistica 8.0 был составлен дробный факторный план. В качестве зависимой переменной была выбрана медиана выживаемости. Предикторами служили такие кинетические параметры, как время удвоения опухоли, фактор клеточных потерь и митотическая активность опухоли. Для удобства прогнозирования функция показателя медианы выживаемости последовательно отображена в виде аппроксимированной трехмерной поверхности на трех объемных графиках зависимости от сочетаний ФКП-МАО, ФКП-ВУО и ВУО-МАО (рис. 8–10).

 

На всех трех представленных графиках по осям X и Y отложены такие параметры, как ВУО, МАО и ФКП. По оси Z — величина медианы выживаемости для пациентов со вторичными ЗНО при определенном сочетании кинетических параметров. Полученные величины медианы выживаемости в совокупности формируют изогнутую поверхность. Выполнена цветовая градация различных полей этой поверхности в зависимости от значения медианы выживаемости, от темно-зеленого цвета (медиана выживаемости ниже 5 месяцев) до темно-коричневого (медиана выживаемости выше 22 месяцев).

Аналогичным образом исследована зависимость эффективности химиотерапии от двух параметров: скорости роста опухоли и ее митотической активности. Трехмерный график, на котором распределение КЭХТ представлено в виде изогнутой аппроксимированной поверхности, изображен на рисунке 11. По оси абсцисс обозначена МАО, по оси ординат — ВУО. Различные градации КЭХТ изображены в виде цветных полей. Темно-зеленым и зеленым обозначены поля, в зоне параметров которых химиотерапевтическое лечение неэффективно. Желтый, красный и коричневый цвета маркируют зону сочетания кинетических параметров, при которых проведение химиотерапии способствует замедлению роста опухоли. Максимальной эффективности можно добиться при лечении опухолей с быстрым ростом и высокой митотической активностью. Эффективность химиотерапии в нашем исследовании не доказана при лечении опухолей с умеренной скоростью роста и умеренной митотической активностью. По мере увеличения ВУО вновь отмечена тенденция к росту КЭХТ.

 

Заключение

Новый критерий оценки эффективности химиотерапевтического лечения (КЭХТ) характеризует степень замедления роста опухоли под влиянием цитостатиков. Следует оговориться, что регрессии опухолей (полной или частичной) на фоне химиотерапии в нашем исследовании мы не наблюдали.

Исследованные нами рецидивные и метастатические опухоли пяти разных видов (саркомы мягких тканей, колоректальный рак, меланомы, рак молочной железы и плоскоклеточный рак головы и шеи) в целом отличаются друг от друга по сочетанию таких кинетических параметров, как время удвоения опухоли, митотическая активность опухоли и фактор клеточных потерь. Как и предполагалось, у пациентов с рецидивными и метастатическими КРР и РМЖ были отмечены максимальные средние сроки дожития. Показатели выживаемости пациентов с рецидивными и метастатическими ПРГШ, меланомами и СМТ значительно хуже. Наибольшей чувствительностью к химиотерапии обладает рецидивный и метастатический РМЖ. Эффективность химиотерапии в лечении пациентов со вторичными опухолями остальных четырех видов (КРР, ПРГШ, СМТ, меланом) не доказана.

По нашим данным, рецидивные опухоли обладают более агрессивным течением по сравнению с метастатическими. Прогноз для пациентов с рецидивными опухолями также хуже. Согласно нашим исследованиям, КЭХТ пациентов с метастатическими очагами выше, чем у пациентов с рецидивными очагами.

Содержание стромального компонента во вторичных очагах ЗНО также влияет на течение и прогноз заболевания. Так, у пациентов с опухолями с высоким содержанием стромы отмечены наихудшие показатели выживаемости. Отмечена и тенденция увеличения скорости роста рецидивных и метастатических опухолей при повышении в них доли стромального компонента. Следует также отметить, что согласно нашим исследованиям, опухоли с высоким содержанием стромы обладают максимальной чувствительностью к химиотерапии.

Кинетические параметры роста опухолей являются важными прогностическими факторами течения рецидивных и метастатических ЗНО. В нашем исследовании выявлена корреляционная зависимость между сроком дожития пациента и такими кинетическими параметрами, как ВУО и ФКП. Для удобства применения в клинической практике построены трехмерные графики, позволяющие на основании сочетания кинетических параметров вторичной опухоли определить примерный прогноз выживаемости для пациента. Установлено, что наибольшей чувствительностью к химиотерапии обладают опухоли с умеренной митотической активностью, высокой скоростью роста и низкими клеточными потерями.

Количество курсов химиотерапии влияет как на степень патоморфоза опухоли, так и на ее кинетические параметры. По мере увеличения числа курсов химиотерапии была отмечена тенденция к замедлению роста рецидивных и метастатических опухолей.

 

Список литературы 

1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. — М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2014. — 226 с.
2. Долгих, В.Т. Опухолевый рост: учеб. пособие / В.Т. Долгих. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. — 160 с.
3. Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы / В.М. Моисеенко // Практическая онкология: Избранные лекции: под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. — М., 2004. — С. 22–23.
4. Струков, А.И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов.— М., 2010.
5. Химиотерапия опухолевых заболеваний / под ред. Н.И.Переводчиковой. — М., 2015. — С. 391.
6. Byrne, H.M. The role of cell-cell interactions in a two-phase model for avascular tumour growth / H.M. Byrne, C.J.W. Breward, C.E. Lewis // Journal of Mathematical Biology. — 2001. — Vol. 45, № 2. — P. 125–131.
7. Chen, G.G. Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer / G.G. Chen, P.B.S. Lai. — Springer, 2009. — 384 p.
8. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature. — 2000. — Vol. 407. — P. 770–776.
9. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: The M.D. Anderson Cancer Center experience / N.A. Janjan [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1999. — Vol. 44. — P. 1027–1038.

10. Tumor induction of VEGF promoter activity in stromal cells / D. Fukumura [et al.] // Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 715–725.