Гастроэнтерология в терапевтической и педиатрической практике

Гастроэнтерология в терапевтической и педиатрической практике: на стыке дисциплин

Самостоятельное электронное издание комбинированного распространения

Сборник материалов научно-практической конференции (Н. Новгород, 28 октября 2014 г.)

Под редакцией профессора, д.м.н. А.Н. Кузнецова и профессора, д.м.н. И.В. Садовниковой

Нижний Новгород

Издательство НижГМА, 2015

ISBN 978-5-7032-1033-8

Под редакцией д.м.н., профессора, зав. кафедрой факультетской и поликлинической терапии НижГМА А.Н. Кузнецова и д.м.н., профессора кафедры детских болезней НижГМА, главного детского гастроэнтеролога г. Н. Новгорода И.В. Садовниковой

В сборник включены материалы научно-практической конференции, проходившей в Нижнем Новгороде 28 октября 2014 г. Тематика сборника: роль кишечной микрофлоры в формировании иммунного ответа, новые аспекты терапии неинфекционных гепатитов в педиатрической практике, реинфузии асцитической жидкости после изолированной ультрафильтрации больным циррозом печени, особенности клинических проявлений и лабораторно-инструментальной диагностики спастической дискинезии желчевыводящих путей, хронических гастродуоденитов и вирусных диарей. Издание данного сборника будет способствовать внедрению передовых медицинских технологий в терапевтическую и педиатрическую практику.

Предназначен для врачей-терапевтов, педиатров, клинических ординаторов, интернов, аспирантов, студентов старших курсов вузов медицинского профиля.

© А.Т. Рахимов, А.Н. Кузнецов Асцит при циррозе печени и реинфузия асцитической жидкости после изолированной ультрафильтрации

© Е.Ф. Лукушкина, Е.Ю. Баскакова Программирование метаболического синдрома у детей. Роль кишечной микрофлоры

© И.В. Садовникова Патогенетическое обоснование терапии неинфекционных гепатитов у детей

© Н.Ю. Канькова, Е.А. Жукова, Е.И. Шабунина, Т.А. Видманова, Н.Ю. Широкова, Е.В. Ермолина, А.Р. Богомолов Новый взгляд на этиологию и терапию хронического гастродуоденита у детей

© В.В. Краснов Вирусные диареи у детей: современные принципы лечения

 

Асцит при циррозе печени и реинфузия асцитической жидкости после изолированной ультрафильтрации

А.Т. Рахимов, А.Н. Кузнецов

Нижегородская государственная медицинская академия, кафедра факультетской и поликлинической терапии, Нижний Новгород

Асцит, одно из значимых осложнений цирроза печени, возникает у 50% пациентов с этой патологией. Развитие асцита считают важным неблагоприятным прогностическим признаком прогрессии цирроза, так как он связан с более чем 50%-ной смертностью в течение двух лет.

Асцит у большинства пациентов (75%) обусловлен циррозом, у остальных — злокачественным новообразованием (10%), сердечной недостаточностью (3%), туберкулезом (2%), панкреатитом (1%) и другими редкими причинами (Moor K.M., 2007). С ростом распространенности алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени ожидается повышение медико-социальной значимости болезней печени наравне с неизбежным увеличением частоты цирроза в течение следующих нескольких лет. Выделяют три степени асцита:

• 1-я степень (легкая) — асцит определяется только при ультразвуковом обследовании;
• 2-я степень (средняя) — асцит вызывает умеренное симметричное растяжение живота;
• 3-я степень (тяжелая) — асцит вызывает выраженное растяжение живота.

Асцит, который не может быть устранен, или ранний рецидив которого не может быть адекватно предотвращен лечением, включает две различные подгруппы.

• Асцит, резистентный к диуретикам, — рефрактерный к диете с ограничением натрия и интенсивной терапии диуретиками (спиронолактон 400 мг/день, фуросемид 160 мг/день в течение не менее 1 недели; диета с ограничением поваренной соли менее 5 г/день).

• Асцит, не контролируемый диуретиками, — рефрактерный к терапии из-за развития вызванных диуретиками осложнений, которые препятствуют применению эффективных дозировок диуретиков. В патогенез формирования асцита вовлечены два ключевых фактора: задержка натрия и воды, а также портальная (синусоидальная) гипертензия.

Портальная гипертензия повышает гидростатическое давление в синусоидах печени и способствует транссудации жидкости в брюшную полость.

Портальная гипертензия возникает как следствие структурных изменений в печени при циррозе и увеличенного органного кровотока. Прогрессирующее отложение коллагена и образование узелков нарушают нормальную сосудистую архитектонику печени и повышают сопротивление портальному току крови. Синусоиды становятся менее растяжимыми из-за накопления коллагена в пространстве Диссе. Синусоидальные эндотелиальные клетки образуют мембрану с множеством пор, почти полностью проницаемую для макромолекул, включая белки плазмы.

Таким образом, решающим патогенетическим фактором развития асцита считают портальную гипертензию: асцит редко возникает у пациентов с портальным венозным градиентом <12 мм рт.ст. Портокавальное шунтирование, снижающее портальное давление, часто приводит к разрешению асцита.

Одним из ключевых звеньев патогенеза почечной дисфунк­ции и задержки натрия при циррозе признана системная вазодилатация, которая снижает эффективный объем артериальной крови и вызывает гипердинамическую циркуляцию. Механизмы, ответственные за эти изменения, не известны, но могут включать увеличение синтеза эндотелием оксида азота, простациклина, а также колебания плазменных концентраций глюкагона.

Гемодинамические сдвиги зависят от положения тела. Исследования Bernadi и соавт. выявили выраженные постуральные колебания секреции натрийуретического пептида и системной гемодинамики. Показано, что в положении лежа сердечный выброс и вазодилатация увеличиваются.

Развитие почечной вазоконстрикции у пациентов с циррозом — это отчасти гомеостатический ответ (повышение симпатической активности почек и ренин-ангиотензиновой системы) для поддержания артериального давления при системной вазодилатации. Вследствие сниженного почечного кровотока уменьшается скорость клубочковой фильтрации и, следовательно, доставка и фракционная секреция натрия.

Цирроз сопровождается повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных и дистальных канальцах, на что влияет также увеличение концентрации циркулирующего альдостерона. Тем не менее, часть пациентов с асцитом имеет нормальные плазменные концентрации альдостерона. Это позволяет предположить, что реабсорбция натрия в дистальных канальцах может быть связана с увеличением чувствительности почек к альдостерону или с другими нераскрытыми механизмами.

При компенсированном циррозе задержка натрия возникает и в отсутствие вазодилатации и гиповолемии. Синусоидальная портальная гипертензия может снижать почечный кровоток, не сопровождаясь гемодинамическими изменениями системной циркуляции, вследствие так называемого гепаторенального рефлекса. Кроме системной вазодилатации, в нарушения обмена натрия вносят вклад тяжесть поражения печени и степень портальной гипертензии.

При подозрении на злокачественное новообразование проводят цитологическое исследование асцитической жидкости. Кроме того, используют ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, поджелудочная железа, лимфатические узлы) — наличие спленомегалии говорит в пользу портальной гипертензии.

Раньше асцит разделяли на экссудативный и транссудативный при концентрации белка >25 и <25 г/л соответственно. Целью такого разделения была помощь в идентификации причины асцита. Считали, что злокачественное образование вызывает экссудативный, а цирроз — транссудативный асцит.

Такой подход часто приводит к диагностическим ошибкам. Например, концентрацию белка асцитической жидкости >25 г/л имеют около трети больных с кардиальным асцитом, и наоборот, при неосложненном циррозе и туберкулезном асците концентрация асцитического белка может быть низкой.

У пациентов с циррозом и асцитом переход в вертикальное положение сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы, снижением скорости клубочковой фильтрации и экскреции натрия, а также слабым ответом на диуретики. Эти эффекты усугубляются при умеренной физической нагрузке.

Можно предположить, что лечение диуретиками должно проводиться при постельном режиме. Тем не менее, в клинических исследованиях не были показаны повышение эффективности диуреза при постельном режиме и сокращение сроков госпитализации. Так как строгий постельный режим может приводить к мышечной атрофии и другим осложнениям, он обычно не рекомендован для пациентов с неосложненным асцитом.

Ограничение соли в рационе само по себе может создавать отрицательный баланс натрия у 10% пациентов. Ограничение натрия сопровождалось меньшей потребностью в диуретиках, более быстрым разрешением асцита и меньшими сроками госпитализации.

На сегодня нет исследований, которые показали бы положительное или отрицательное влияние ограничения воды. Большинство экспертов считают, что у пациентов с неосложненным асцитом роль ограничения воды отсутствует. Несмотря на это, во многих центрах диета с ограничением воды у пациентов с асцитом и гипонатриемией стала стандартом клинической практики.

В этом вопросе существует много противоречий, и лучший подход пока не найден. Как правило, гепатологи лечат таких больных со строгим ограничением воды. С точки зрения патогенеза гипонатриемии, такое лечение может усугубить тяжесть гиповолемии, которая запускает неосмотическую секрецию антидиуретического гормона (АДГ). Еще большее повышение концентрации циркулирующего АДГ ведет к дальнейшему снижению почечной функции.

Нарушенный клиренс свободной воды имеют в среднем 45% пациентов с цирротическим асцитом, у них часто развивается спонтанная гипонатриемия. Пациентам с асцитом и натрием сыворотки ≥126 ммоль/л не следует ограничивать употребление жидкости. Терапия диуретиками может быть безопасно продолжена при условии, что почечная функция во время лечения не ухудшается или ухудшается незначительно.

Существует два мнения относительно ведения пациентов с умеренной гипонатриемией (натрий сыворотки 121–125 ммоль/л). Согласно международному консенсусу экспертов, терапия диуретиками должна быть продолжена. Тем не менее, доказательных данных в пользу какого-либо подхода нет. По мнению авторов, диуретики следует отменить при содержании натрия сыворотки ≤125 ммоль/л. Все эксперты едины в рекомендации отмены диуретиков при уровне этого показателя ≤120 ммоль/л.

При значительном повышении сывороточного креатинина или при его концентрации >150 мкмоль/л рекомендуется введение жидкости. Гелофузин, гемацель и 4,5% раствор альбумина имеют физиологическую концентрацию хлорида натрия (154 ммоль/л). Это может усугубить задержку натрия, однако нужно помнить, что лучше асцит с нормальной почечной функцией, чем развитие потенциально необратимой почечной недостаточности.

Ограничение жидкости необходимо пациентам с нарушением волемии и тяжелой гипонатриемией, которые имеют сниженный клиренс свободной воды и нормальный сывороточный креатинин и не получают в данный момент диуретики.

Диуретики остаются средством лечения асцита с 1940 г., когда они были впервые синтезированы. За последние годы оценено много различных диуретиков.

Спиронолактон — антагонист альдостерона, действует главным образом в дистальных канальцах, увеличивая натрийурез и сохраняя калий. Спиронолактон является препаратом выбора для начального лечения цирротического асцита. Начальную дозу 100 мг/сут можно постепенно увеличивать до 400 мг для достижения адекватного натрийуреза. Диуретический эффект развивается через 3–5 дней после начала терапии. Наиболее частые побочные эффекты спиронолактона у пациентов с цирротическим асцитом возникают из-за антиандрогенной активности препарата: снижение либидо, импотенция и гинекомастия у мужчин, неправильный менструальный цикл у женщин.

Фуросемид — петлевой диуретик, вызывающий у здоровых людей выраженный натрийурез и диурез. Обычно применяют в дополнение к спиронолактону, так как препарат малоэффективен в монотерапии при циррозе. Начальная доза фуросемида 40 мг/сут, затем ее обычно повышают каждые 2–3 дня, но не более 160 мг/сут. Высокие дозы фуросемида вызывают тяжелые электролитные расстройства и метаболический алкалоз. Одновременное назначение фуросемида и спиронолактона повышает натрийуретический эффект.

Обычно при лечении асцита практикуют «осторожный ступенчатый подход» — начинают с умеренного ограничения соли в рационе одновременно с повышением дозы спиронолактона. Если монотерапия спиронолактоном 400 мг/сут не эффективна, добавляют фуросемид.

У пациентов с тяжелыми отеками нет необходимости замедлять скорость ежедневной потери веса. Как только отеки исчезают, но асцит остается, скорость потери веса не должна превышать 0,5 кг в день. Избыточный диурез сопровождается истощением внутрисосудистого объема (25%), что приводит к почечной недостаточности, печеночной энцефалопатии (26%) и гипонатриемии (28%).

Таким образом, лечение первой линии при асците — монотерапия спиронолактоном с повышением дозы от 100 до 400 мг/сут.

Если монотерапия спиронолактоном не приводит к разрешению асцита, добавляют фуросемид в дозе до 1 60 мг/сут с обязательным биохимическим и клиническим контролем.

Рефрактерный асцит имеют около 10% пациентов с цирротическим асцитом. У больных, не отвечающих на лечение, необходимо тщательно собрать лекарственный анамнез. Важно удостовериться, что пациенты не получают препараты с высоким содержанием натрия или препараты, ингибирующие экскрецию натрия и воды (например, нестероидные противовоспалительные средства). Соблюдение диеты с ограничением натрия проверяют измерением экскреции натрия с мочой. Если натрий мочи превышает рекомендованный прием натрия, пациент не будет отвечать на лечение.

У пациентов с тяжелым или рефрактерным асцитом лечение обычно начинают с повторных лапароцентезов с выведением больших объемов жидкости и замещением коллоидами. В многочисленных контролируемых клинических исследованиях было подтверждено, что такой подход безопасен и позволяет достичь быстрого эффекта. Так, повторный объемный лапароцентез (4–6 л/сут) с инфузией альбумина (8 г/л выведенной асцитической жидкости) был более эффективен, сопровождался меньшим количеством осложнений и более короткими сроками госпитализации по сравнению с терапией диуретиками.

Тотальный лапароцентез безопаснее повторного, если после процедуры проводится замещение объема жидкости протеинами. Если лапароцентез выполнять без заместительных инфузий, может развиться циркуляторная дисфункция с почечной недостаточностью и нарушением электролитного баланса.

После лапароцентеза асцит рецидивирует у большинства (93%) пациентов, если не была возобновлена диуретическая терапия (при назначении спиронолактона — только у 18%). Продолжение лечения диуретиками после лапароцентеза (обычно в пределах 1–2 дней) не повышает риск циркуляторной дисфункции.

Тотальный лапароцентез сопровождается значительными гемодинамическими эффектами. Выведение больших объемов асцитической жидкости (более 10 л за 2–4 ч) вызывает падение внутрибрюшного давления и давления в нижней полой вене, а в итоге — снижение давления в правом предсердии и увеличение сердечного выброса. Описанные гемодинамические изменения максимальны в течение трех часов. Заклиненное давление в легочных капиллярах снижается на протяжении шести часов и продолжает падать, если не применять замещение коллоидами. Артериальное давление снижается в среднем на 8 мм рт.ст. Тяжесть циркуляторной дисфункции после лапароцентеза обратно коррелирует с выживаемостью пациента. Имеются единичные случаи развития тяжелой гипотензии после лапароцентеза у пациентов с тяжелой патологией печени.

В одном из исследований оценивали гемодинамический и нейрогуморальный ответ у 12 пациентов после однократного тотального лапароцентеза свыше 5 л. Был сделан вывод о безопасности такого лечения, достаточной для того, чтобы не использовать раствор альбумина.

International Ascites Club на основании консенсуса экспертов рекомендует введение синтетических плазмозамещающих растворов при объеме выведенной жидкости более 5 л. Плазмозамещение следует использовать во всех случаях объемного лапароцентеза (более 5 л).

Повторный лапароцентез с введением альбумина или без него изучали у пациентов с напряженным асцитом. У пациентов, которым не вводили альбумин, была значительно выше частота почечной недостаточности, резкого падения уровня натрия сыворотки и выраженной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ведется дискуссия о том, чем необходимо восполнять объем плазмы — растворами альбумина или синтетическими плазмозаменителями. Мета-анализ небольших рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших декстран, гемацель и гелофузин с альбумином, показал, что эти плазмозаменители эффективно предупреждают гипонатриемию и почечную недостаточность. В целом применение альбумина более эффективно в профилактике гипонатриемии по сравнению с другими плазмозаменителями.

В недавнем исследовании Moreau и соавт. установлено, что назначение альбумина после лапароцентеза уменьшает частоту осложнений со стороны печени; средняя стоимость 30-дневной госпитализации была значительно ниже (на 50%) по сравнению с использованием искусственных плазмозаменителей.

До проведения специально спланированных сравнительных исследований альбумин остается плазмозаменителем выбора при выполнении объемного (более 5 л) лапароцентеза. Альбумин (в виде 20 или 25% раствора) вводят после завершения лапароцентеза >5 л в дозе 8 г/л альбумина.

Вливание донорской плазмы часто вызывает у этих больных аллергические и пирогенные реакции, повышает риск заражения ВИЧ, вирусами В и С. Риск инфицировать больного вирусом гепатита В составляет 1:20000 переливаний донорской плазмы, гепатита С — 1:3300 переливаний, ВИЧ — 1:225000 переливаний. Альбумин, альвезин и подобные белковые препараты не всегда доступны, так как этим ослабленным и истощенным больным требуются многократные периодические вливания данных препаратов.

В асцитической жидкости содержится значительное количество белка плазмы (от 15 до 35 г/л), аминокислоты, электролиты, гормоны, ферменты, витамины. Реинфузия асцитической жидкости позволяет стабилизировать состояние этих больных, уменьшает резистентность асцита к диуретикам, вызывая в некоторых случаях эффект торможения вторичного накопления асцитической жидкости, улучшает белковый баланс крови.

В данном случае стоит задача сократить объем асцитиче­ской жидкости, так как ее количество достигает 5–15 л и более, и приблизить ее по составу к плазме крови. Эта задача решается применением ультрафильтрации, которая позволяет удалить из асцитической жидкости излишнее количество воды и большую часть низкомолекулярных токсических соединений.

Способ забора асцитической жидкости по нашей методике заключается в следующем. Под местной анестезией 0,5% раствором новокаина выполняется пункция брюшной полости по средней линии на середине расстояния между пупком и лонным сочленением. В брюшную полость вводят стандартный катетер диаметром 1,4 мм, который присоединяют к диализатору, поры 500–1500 дальтон. С целью достижения бактерицидного и вирусоцидного эффекта протекающую в контуре жидкость дополнительно подвергают воздействию аппарата для ультрафиолетового облучения «Надежда О2». Полученную жидкость отправляют на биохимическое и цитологическое исследование. Однократно забирается 5–15 л асцитической жидкости, из которой получается 1,5–5 л концентрата. Первые 400 мл концентрата вводятся внутривенно после забора, оставшаяся часть собирается в стерильные гемоконы по 400 мл и сохраняется в холодильнике при температуре +2…+4°С. Оставшаяся часть концентрата асцитической жидкости вводится дробно по 400 мл.

Было установлено, что введение 1000 мл концентрата асцитической жидкости повышает содержание в крови общего белка до 60,1±5,7 г/л.

Реинфузия концентрата асцитической жидкости позволяет восполнить белковые потери, связанные с эвакуацией асцитической жидкости и печеночной недостаточностью, добиться увеличения диуреза, стабилизировать течение асцитического синдрома.

Программирование метаболического синдрома у детей. Роль кишечной микрофлоры

Е.Ф. Лукушкина, Е.Ю. Баскакова

Нижегородская государственная медицинская академия,кафедра факультетской и поликлинической педиатрии, Нижний Новгород «Золотым стандартом» питания детей грудного возраста до настоящего момента остается грудное вскармливание. Перевод на искусственное вскармливание, по образному выражению И.М. Воронцова, следует рассматривать как «экологическую катастрофу для ребенка».

Вместе с тем, несмотря на разработанные программы и инициативы по поддержке грудного вскармливания, распространенность и продолжительность его остаются крайне низкими. Многоцентровые исследования в основных регионах Российской Федерации свидетельствуют, что искусственное вскармливание, в том числе неадаптированными молочными продуктами в виде коровьего молока (козьего молока) и/или кефира, с рождения получают 2,5% детей; к году таких детей почти 90%. Нижний Новгород не является исключением.

Непосредственные неблагоприятные последствия вскармливания коровьим молоком хорошо изучены. Это риск развития дефицита железа, аллергические реакции, рахит, нарушение иммунного статуса и формирования кишечной микрофлоры, метаболический стресс, повышенная нагрузка на почки.

В отношении отдаленных последствий вскармливания неадаптированными молочными продуктами проводятся исследования, базирующиеся на теории метаболического программирования. В соответствии с ней нарушения питания на ранних этапах развития являются истоком многочисленных болезней взрослых — сахарного диабета II типа, ожирения, сердечно-сосудистой патологии. К развитию ожирения и сердечно-сосудистых нарушений ведет избыточное поступление белка, характерное для вскармливания неадаптированными молочными продуктами.

Последствия, связанные с искусственным питанием адаптированными молочными смесями в первый год жизни, изучены достаточно хорошо. Однако в отношении отдаленных последствий вскармливания неадаптированными молочными продуктами в условиях меняющихся особенностей физического развития и нутритивного статуса исследований в настоящее время нет.

Кроме того, данные последних лет говорят о роли кишечной микробиоты (КМ) как фактора, определяющего метаболическое и иммунологическое программирование младенца. Поэтому возможности модификации КМ привлекают внимание исследователей и педиатров.

Доказано, что становление микробиоценоза происходит преимущественно в первый год жизни. Трансформация во взрослый биоценоз зависит от генетических и внешних факторов, прежде всего от диеты и состояния ЖКТ. В дальнейшем КМ взрослого человека отличается индивидуальностью и стабильностью [1]. Эта стабильность, вероятно, следствие развития иммунологической толерантности к приобретенной в раннем возрасте микрофлоре, позволяющей распознавать ее в дальнейшем как свою, в отличие от микробов, проникающих в ЖКТ в более старшем возрасте, когда микробиоценоз в целом уже установился [2].

КМ участвует в расщеплении сложных углеводов (ферментация крахмала, полисахаридов, инулина) с продукцией короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и таким образом увеличивает энергетическую составляющую ежедневного рациона. КЦЖК являются важным энергетическим ресурсом для организма хозяина, обеспечивая более 10% его энергопотребности [3].

Исследования энергетического баланса показали тесную взаимосвязь структуры КМ с характером питания и потреблением калорий. Повышение калорийности рациона у здоровых добровольцев на 1000 ккал/день быстро изменяет характер КМ. В частности, происходит увеличение количества Firmicutes и снижение количества Bacteroides [4]. Действительно, во многих экспериментальных и клинических исследованиях обнаружено увеличение количества Firmicutes при развитии ожирения. Однако связь двух типов КМ с ожирением, по-видимому, не такая простая и в большей степени следует рассматривать связь характера питания с КМ.

Высокое потребление насыщенных жиров во время беременности программирует риск развития ожирения у потом­ства вне зависимости от рациона ребенка после рождения [5]. В экспериментальных исследованиях повышенное потребление насыщенных жиров приводит к достоверному сдвигу в сторону одного подвида Firmicutes, а именно Erysipelotrichi, с одновременным ростом уровня эндотоксемии в кишечном содержимом и крови [6]. Эндотоксемия стимулирует выброс провоспалительных цитокинов и способствует развитию хронического воспаления — ключевого фактора патогенеза ожирения и метаболиче­ского синдрома [7]. Одновременно показано быстрое снижение уровня бифидум-бактерий, особенно важного компонента КМ для детей грудного возраста. Интересно отметить, что у детей трехмесячного возраста с избыточным весом выявлено снижение уровня бифидум-бактерий и общего числа комменсальных бактерий по сравнению с детьми, имеющими нормальную массу тела [8].

Экспериментальные исследования показывают еще один механизм влияния рациона беременной на риск развития ожирения у потомства. По данным K. Page (2009), избыточное потребление насыщенных жиров во время беременности и лактации изменяет экспрессию генов гипоталамуса, ответственных за синтез орексигенных гормонов и их рецепторов (NPY, POMP и др.), регулирующих аппетит и энергетический обмен у потомства [9]. По другим данным, избыточное питание во время беременности нарушает экспрессию генов, ответственных за продукцию рецепторов лептина, что приводит к лептинрезистентности у потомства [10].

Ответ на возможность участия КМ в этом процессе дает работа N. Sudo (2004). В экспериментальных исследованиях на мышах-гнотобионтах он показал, что отсутствие КМ изменяет адекватный ответ со стороны гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, увеличивает реакцию на глюкокортикоиды. Кроме того, у гнотобионтов выявлено снижение экспрессии генов, ответственных за продукцию нейротрофических белков. Колонизация мышей-гнотобионтов ББ приводила к нормализации работы гипоталамо-гипофизарной оси [11].

Таким образом, КМ влияет на риск развития ожирения и аллергических состояний в основном благодаря модулирующему воздействию на процессы воспаления и липидный обмен. Такие заболевания, как ожирение, атеросклероз, бронхиальная астма, сахарный диабет, по своей сути связаны с процессом хронического воспаления. Наличие сбалансированной адекватной возрасту кишечной микрофлоры может снизить риск развития этих состояний [12].

Цель исследования: изучить влияние нерационального вскармливания ребенка неадаптированными молочными смесями, включающими продукты на основе цельного молока и кефира, на особенности физического развития, фактического питания и метаболические нарушения среди детей младшего и среднего школьного возраста.

Материалы и методы. В основу настоящей работы положены результаты клинического наблюдения в проспективном исследовании 109 детей, находившихся на различных видах вскармливания в грудном возрасте. Динамическое наблюдение за данной группой осуществляется с 1999 года и включает 6 этапов: период новорожденности, период грудного возраста, период раннего возраста, период дошкольного возраста, период младшего и среднего школьного возрастов.

Изучали характер питания детей в грудном возрасте путем анкетирования матерей методом интервьюирования (анкета разработана на основе опросника «Изучение питания и здоровья детей раннего возраста», предложена сотрудниками института питания РАМН). При условии подтверждения желания родителей на участие в исследовании подписывалось добровольное информированное согласие.

Проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование: анализ характеристики вскармливания, фактического питания, мониторинг физического развития по данным антропометрического скрининга за период 1999–2011 годов, включая оценку соматометрических, физиометрических и соматоскопических показателей с использованием региональных оценочных таблиц физического развития детей раннего возраста, оценочных таблиц физического развития детей и подростков г. Н. Новгорода (2011).

Проводилась также оценка жировых складок (циркуль-калипер (INN)), путем измерения по следующим точкам: на животе — вертикально на 5 см влево от пупка; под лопаткой — у нижнего края угла лопатки; на плече — над трицепсом на середине плеча по линии, соединяющей acromion и olecranon. С целью изучения процентного содержания жировой ткани в организме у детей старше 10 лет использовался монитор состава тела BF508 (OMRON).

Анализ питания детей школьного возраста выполнен на основе метода 24-часового воспроизведения питания, разработанного и рекомендуемого Институтом питания РАМН, и метода оценки частоты потребления основных пищевых продуктов. Пищевая и энергетическая ценность рационов подсчитана с помощью компьютерных программ «Вижен-Софт: питание в школе» и «Correct Food v.6 Russian».

Параметры СМАД анализировались согласно рекомендациям по оценке СМАД у детей и подростков (ВНОК, Национальные клинические рекомендации, 2010).

Биохимическое исследование крови включало изучение белкового обмена, липидного обмена с вычислением индекса атерогенности и углеводного обмена на основе проведения ПТТГ по стандартной методике. Для определения инсулинорезистентности использовались две расчетные математические модели HOMA-IR и ISI, являющиеся «золотым стандартом» в оценке чувствительности тканей к инсулину.

Статистический анализ осуществлен в статистическом пакете прикладных программ «EXСEL» 2003, «BIOSTAT», в соответствии с рекомендациями, представленными в руководствах по доказательной медицине. Использовались параметрические и непараметрические методы оценки достоверности результатов. Относительный риск рассчитывался в ППП «STATCALC» (EpiInfo v.5), рекомендованной ВОЗ. Различие и коэффициенты корреляции считались статистически значимыми при уровне p≤0,05. Результаты. Характеристика вскармливания детей на первом году жизни. В периоде новорожденности 46% детей из группы искусственного вскармливания (ИВ) получали неадаптированные молочные смеси. К трем месяцам таких детей было 85,6%, а к полугоду практически все дети (96,8%) наблюдаемой группы были отлучены от груди. К завершению грудного возраста коровье молоко получали 100% респондентов, кефир — 95,2%. В группе естественного вскармливания (ЕВ) 1/3 детей получала неадаптированные молочные продукты, в основном кефир, с возраста 9 месяцев.

Объем неадаптированной смеси на первом году у 47,6% детей ИВ достигал 400–800 мл, а у 34,9% превышал 800 мл, включая молоко для приготовления каш. Только 3,2% детей получали неадаптированные молочные продукты в объеме до 200 мл/сут.

В группе ЕВ цельное молоко на первом году не получал ни один ребенок. Кефир как третий кисломолочный прикорм вводился 91,3% младенцев данной группы, объем продукта прикорма в большинстве случаев (52,1%) не превышал 400 мл/сут.

Средний возраст введения неадаптированных молочных продуктов (коровье/козье молоко) составил в группе ИВ 3,33±0,33 месяца, в группе ЕВ — 11,76±0,98 месяца, а кефира — в группе ИВ 3,25±0,25 месяца, в группе ЕВ — 10,83±0,80 месяца. Таким образом, коровье молоко и кефир в группе детей ИВ в рацион вводились практически одновременно.

По результатам анализа фактического питания детей установлено превышение уровня белка в группе ИВ практически в 2,5 раза (18–19 г/сут) при употреблении неадаптированных молочных продуктов уже к возрасту 4 месяцев (р=0,001).

В группе ЕВ сохранялось идеальное суточное соотношение белков, жиров и углеводов (1:3:6) до возраста 6 месяцев, в группе искусственного вскармливания уже к 4 месяцам данное соотношение было резко дисгармоничным — 1:1,1:1,5.

В результате ретроспективного анализа пре-, интра- и постнатального развития выявлены относительные риски перевода младенца на искусственное вскармливание неадаптированными молочными смесями:

• 1) возраст матери на момент рождения ребенка моложе 20 лет (RR=1,84 (колебания 1,54–2,19; х²=6,3, р=0,01));
• 2) отсутствие высшего образования у матери (RR=2,28 (колебания 1,53–3,39; х²=21,91, р=0,00)) и у отца (RR=2,41 (колебания 1,50–3,87; х²=20,19, р=0,00));
• 3) повторные беременности, наступившие ранее 3 лет с момента предыдущей (RR=1,51 (колебания 1,13–2,03; х²=6,04, р=0,01));
• 4) предшествующие искусственные прерывания беременностей (RR=1,65 (колебания 1,21–2,24; х²=9,48, р=0,00));
• 5) позднее первое прикладывание к груди матери (RR=2,03 (колебания 1,30–2,18; х²=13,46, р=0,00));
• 6) питание по режиму (RR=2,39 (колебания 1,76–3,26; х²=29,7, р=0,00)).

Оценка фактического питания школьников. При изучении режима питания выявлено, что лишь 10% детей группы ИВ питались согласно принятым рекомендациям. В группе сравнения такие дети составили 52% (р=0,02). Каждый четвертый ребенок группы ИВ (23%) соблюдал режимные моменты, основная же масса (67%) не соблюдала режим. В группе ЕВ лишь 16% школьников не придерживались режима питания (р=0,02), а каждый третий ребенок соблюдал часовые промежутки между приемами пищи.

Ежедневное четырехразовое питание, включающее завтрак, обед, полдник и ужин, получало 60% детей из группы естественного вскармливания и только 10% школьников группы искусственного вскармливания (р=0,01). Практически каждый второй ребенок группы ИВ (43%) не завтракал; более половины детей (63%) также не полдничали. Ужин получали регулярно все дети обеих групп.

В обеих группах зарегистрирована недостаточная частота потребления молока, кисломолочных продуктов, творога, сыра, сливочного масла, рыбы и рыбных продуктов. Рацион питания детей, особенно группы ИВ, был избыточен в отношении колбасных и макаронных изделий, сладостей и газированных напитков (лимонады, тоники и т.п.).

Существующими нормативами определен среднесуточный набор продуктов питания на одного ребенка, который выявил ставшую традиционной во многих регионах России углеводную направленность питания. Однако в группе ИВ данная закономерность оказалась более выражена. По сравнению с группой ЕВ установлено превышение использования круп в 1,2 раза, макаронных изделий — в 1,1–1,2 раза, кондитерских изделий в виде сладкой выпечки — в 1,5 раза.

Таким образом, у школьников стереотип нерационального питания сохраняется, а в группе ИВ приобретает тенденцию к наращиванию отклонений.

Мониторинг физического развития по данным антропометрического скрининга. Показатели массы тела (р=0,54), длины тела (р=0,61) и ИМТ (р=0,48) у детей обеих групп периода новорожденности не имели статистически значимых различий, что свидетельствовало об однородности групп в данном возрастном интервале.

В группе ИВ отмечалась тенденция к стимуляции роста во всех возрастных интервалах, особенно в грудном и раннем дет­ском возрасте, что, очевидно, обусловлено избыточным поступлением белка в питании.

К завершению грудного возраста в группе ИВ предизбыточную массу имели четверть детей (25,4%), а избыток массы — 17,5%. В группе естественного вскармливания только у одного ребенка (2,2%) была предизбыточная масса тела, и у 3 детей регистрировалась избыточная масса тела (6,5%).

Уже со дошкольного возраста в группе ИВ отмечался сдвиг в сторону нарастания количества детей с избыточной массой тела. Так, к 10–12 годам лишь 81% детей группы искусственного вскармливания имели нормальную МТ, в отличие от группы естественного вскармливания, где все дети характеризовались нормальными параметрами данного показателя (р=0,007). Пред­избыток массы зафиксирован у 12,8% детей ИВ, а ожирением страдали 6,3%.

Превышение МТ нашло отражение в наращивании массо-ростовых показателей преимущественно в группе ИВ. Все дети группы ЕВ к заключительному этапу наблюдения имели нормальный ИМТ.

При определении группы физического развития на возрастном этапе 10–12 лет установлено, что все дети (100%) из группы ЕВ имели нормальное физическое развитие, в то время как из группы ИВ — только 87,3%. Отклонение физического развития зафиксировано у 8 человек группы ИВ (12,7%), преимущественно за счет избыточной массы.

Оценка нутритивного статуса. Оценка состава тела. С целью оценки жировой массы проанализирован ряд дополнительных параметров физического развития — ОТ, ТЖС и %ЖМТ в зависимости от возраста и пола.

В группе ИВ практически каждый третий ребенок (33%, р=0,05) имел окружность талии выше средневозрастной нормы (75–90-й процентиль). У 5 человек (8%) ОТ была ≥90-го процентиля. В группе ЕВ не было детей с ОТ выше 90-го процентиля.

Повышенные значения толщины жировой складки регистрировались у каждого второго ребенка группы ИВ (28 чел., 44%) и только у 6 детей (13%) группы ЕВ (р=0,01).

Поскольку ИМТ не отражает композицию тела, проведена оценка %ЖМТ. Практически у каждого второго ребенка из получавших в грудном возрасте неадаптированные молочные продукты (42%) %ЖМТ был в пределах высоких величин. При этом 34% (р=0,00) детей имели очень высокие значения %ЖМТ. В группе естественного вскармливания нет детей с очень высоким %ЖМТ; у 8 человек (17%) данный показатель оценивался как высокий.

Оценка биохимических параметров. Нарушений белкового обмена в обеих групп не выявлено.

Оптимальный уровень общего холестерина отмечался абсолютно у всех детей (100%), получавших материнское молоко, и у 1/3 детей группы ИВ (31,6%, р=0,05). Легкая гиперхолестеринемия регистрировалась более чем у половины детей (68,4%, р=0,02) только группы ИВ. Более выраженных отклонений в биохимических показателях общего холестерина не наблюдалось ни в одной из групп.

В группе ИВ статистически достоверно чаще регистрировалась дислипидемия с повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (р=0,00), с одновременным снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р=0,00), а также с повышением уровня триглицеридов (ТГ) (р=0,00). Кроме того, в группе ИВ более четверти детей (31,6%) в школьном возрасте имели коэффициент атерогенности более 3. В группе ЕВ показатель КА выше рекомендуемой нормы не зарегистрирован ни у одного ребенка (р=0,00).

Достоверные различия были выявлены между группами при сравнении уровней глюкозы плазмы крови (р=0,01), полученных в результате ПТТГ, а также инсулина плазмы натощак (р=0,00) и после нагрузки (р=0,00), суррогатных индексов резистентности и чувст­вительности к инсулину (HOMA-IR (р=0,00) и ISI0,120 (р=0,02)).

Оценка параметров АД. Дети обеих групп сравнивались, исходя из центильных значений АД соответственно возрасту, росту и полу (по Alpert B.S. с соавт., Updated task force report, 1996), и были разделены на три группы.

Первую группу составили дети с нормальным АД (САД и ДАД ≥10-го и <90-го процентиля кривой распределения АД в популяции для соответствующего возраста, пола и роста). Вторая группа — дети с высоким нормальным АД (САД и/или ДАД ≥90-го и <95-го процентиля или ≥120/80 мм рт.ст., даже если это значение ниже 90-го процентиля). Третью группу составили дети с артериальной гипертензией (САД и/или ДАД ≥95-го процентиля). Статистически достоверные различия выявлены относительно третьей группы (р=0,04).

Таким образом, дети, получавшие в младенчестве коровье/козье молоко и/или кефир, не только чаще имели более высокие значения АД в пределах нормы, но и продемонстрировали высокое нормальное АД и артериальную гипертензию.

Учитывая критерии постановки диагноза метаболического синдрома у детей и подростков (ВНОК, национальные клинические рекомендации 2010 г.), был проведен дискриминантный анализ, позволивший выделить три группы. Первая группа — группа нормы, вторая группа — нарушения обмена и третья группа — формирующийся метаболический синдром.

Относительный риск нарушения обмена у детей, получавших на первом году жизни неадаптированные молочные продукты в виде коровьего/козьего молока и/или кефира, оказался в 3,17 раза выше (RR=3,17, колебания 1,43–7,0, х²=7,43, р=0,006), чем у детей группы естественного вскармливания.

Заключение. К настоящему времени достоверно установлено несколько факторов неблагоприятного внутриутробного программирования развития плода. Доказано, что недостаточное или избыточное питание беременной женщины, а также дефицит отдельных нутриентов программируют изменения метаболизма плода, а последующее нерациональное вскармливание неадаптированными молочными продуктами является фактором риска нарушения физического развития и нутритивного статуса вплоть до метаболического синдрома.

Список литературы

1. Ley, R.E. Microbial ecology human gut microbes associated with obesity / R.E. Ley, P.J. Turnbaugh, S. Klein, J.I. Gordon // Nature. — 2006. — V. 444 (7122). — P. 1022–1023.
2. Sharma, R. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: contribution of microbiota / R. Sharma, C. Young, J. Neu // J. Biomed. Biotech. — 2010. — 10.1155/305879, on line.
3. Tilg, H. Gut microbiot, obesity and metabolic dysfunction / H. Tilg, А. Kaser // Clin Invest. — 2011. — V. 121 (6). — Р. 2126–2132.
4. Jumpertz, R. Energy-balance studies reveal association between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans / R. Jumpertz, D. Le, P. Turnbaugh et al. // AJCN. — 2011. — V. 94. — P. 58–65.
5. Howie, G. Maternal nutritional history predicts obesity in adult offspring independent of postnatal diet / G. Howie, D. Sloboda, T. Kamal et al. // Physiol. — 2009. — V. 587. — P. 905–915.
6. Ding, S. High-fat diet: Bacteria interaction promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse / S. Ding, M. Chi, P. Brooks et al. // PLoS ONE. — 2010. — V. 5. — e12191–e12204.
7. Cani, P. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxemia / P. Cani, A. Neyrinck, F. Fava et al. // Diabetologia. — 2007. — V. 50. — P. 2374–2383.
8. Luoto, R. Initial dietary and microbiological environments deviate in normal weigh compared to overweight children at 10 years of age / R. Luoto, M. Kalliomaki, K. Laitinen et al. // JPGN. — 2011. — V. 52. — 90–95.
9. Page, K. Maternal and postweaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring / K. Page, R. Malik, J. Ripple et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2009. — V. 297. — R1048–R1057.
10. Ferezou-Viala, J. Long-term consequences of maternal high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring / J. Ferezou-Viala, A.-F. Roy, С. Serougnt et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2007. — V. 293. — R1056–R1062.
11. Sudo, N. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice / N. Sudo, Y. Chida, Y. Aiba et al. // Physiol. — 2004. — V. 558 (1). — Р. 263–275.
12. Нетребенко, О.К. Кишечная микробиота и пробиотики в период беременности / О.К. Нетребенко, Е.А. Корниенко // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, № 6.

Патогенетическое обоснование терапии неинфекционных гепатитов у детей

И.В. Садовникова

Нижегородская государственная медицинская академия, кафедра детских болезней

Одно из ведущих мест в современной детской гепатологии продолжают занимать гепатиты различного генеза, в частности токсические, обусловленные рядом социальных и экологических факторов (загрязнение окружающей среды производственными отходами, отягощенная наследственность, связанная с вредными привычками родителей и т.д.). Частота их распространенности, склонность к прогрессирующему, рецидивирующему течению, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия заболевания с утратой трудо­способности, инвалидизацией и смертностью актуализируют проблему эффективности патогенетического лечения.

Приоритетным направлением становится поиск средств, блокирующих механизмы эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях печени. Выделяют следующие механизмы возникновения эндогенной интоксикации:

• 1) продуктивный, или обменный, обусловленный избыточной продукцией эндогенных токсических субстанций (разлитой перитонит, острый панкреатит, острая пневмония);
• 2) резорбционный, когда происходит резорбция токсиче­ских веществ из ограниченного очага инфекции, распада тканей (кишечная непроходимость, флегмоны мягких тканей, абсцессы);
• 3) реперфузионный, когда в системный кровоток поступают вещества, накопившиеся в длительно ишемизированных тканях, а также выделившиеся из клеток при их повреждении активным кислородом и избытком свободных радикалов на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты (шок, реперфузионный синдром, операции с применением аппарата искусственного кровообращения);
• 4) ретенционный механизм, когда накопление эндогенных токсических продуктов происходит в результате нарушения их выведения естественными органами детоксикации (острая почечная и печеночная недостаточность);
• 5) инфекционный — в результате поступления микроорганизмов, продуктов их обмена и распада из очага инвазивной инфекции или путем транслокации из извращенно контаминированного желудочно-кишечного тракта.

Катаболизм белков является основным поставщиком патогенных детерминант. Ими становятся перекисные соединения, образующиеся вследствие недостаточности антиоксидантной системы. Не меньшее патогенное значение имеют продукты превращения жиров и так называемые физиологически активные вещества (аденил-нуклеотиды, гистамин, серотонин, кинины, цитокины), выделяющиеся в значительных количествах при повреждении тканей и клеток, а также бактериальные токсины.

Цель исследования: совершенствование патогенетической терапии гепатитов неинфекционной природы. В данном исследовании поставлены следующие задачи:

• экспериментальное исследование полимодального корригирующего действия гепатопротекторов (гептрал, галстена, урсосан) на структуру печени и звенья метаболизма;
• определение характера метаболических нарушений при токсических гепатитах (лекарственный, постгипоксический, посттравматический) у детей и их влияния на выраженность эндогенной интоксикации, в частности процессов липопероксидации;
• выяснение особенностей клинических проявлений и течения лекарственного (при применении противосудорожного препарата депакин) и токсических поражений печени;
• клиническая апробация лекарственных средств с определением устойчивости терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования выполнены на 530 белых беспородных крысах массой 150–180 г. Клинически обследовано 200 детей с токсическим гепатитом различной этиологии. Для решения поставленных задач использован комплекс клинических, биохимических (детоксицирующая функция печени, перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита организма и др.), иммунологических (клеточное и гуморальное звенья иммунитета, неспецифическая защита организма), морфометрических (коэффициент нормализации паренхимы печени), электронномикроскопических, инструментальных (УЗИ печени с допплерографией) методов. Устойчивость терапевтического эффекта апробируемых гепатопротекторов в клинике определяли по данным катамнестического наблюдения.

Цифровые данные обработаны на персональном компьютере методами описательной статистики с помощью пакета программ параметрического и непараметрического анализа. Для обработки данных применяли табличный процессор Excel из пакета Microsoft Office. Для установления взаимоотношений между изучаемыми параметрами использовали математиче­ский анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции (Пирсона) с расчетом его средней ошибки (m), оценкой значимости (t), а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (p).

Результаты. Изменения паренхимы печени при моделировании лекарственного токсического гепатита введением депакина проявляются в виде белковой дистрофии разной степени выраженности. У некоторых животных наблюдали гиалиноподобные белковые включения — тельца Маллори, являющиеся исходом гиалиново-капельной дистрофии, приводящие клетку к некрозу. Единичные гепатоциты подвергались гидропическому перерождению вследствие колликвационного очагового некроза, возникающего в результате нарушения водно-электролитного обмена. На месте погибших клеток появлялись скопления гистиолимфоцитарных элементов. Воспалительные процессы в строме органа характеризовались образованием клеточных инфильтратов по ходу портальных трактов лимфоидными, плазматическими клетками, нейтрофилами. В просветах расширенных синусоидных капилляров встречались эозинофилы, клетки Купфера с набухшей цитоплазмой. Количество нормальных гепатоцитов (НГ) уменьшилось с 81,03±0,33 до 64,59±0,57% (р=0,04), коэффициент нормализации паренхимы (КНП) составил 1,80±0,05% (р=0,001 по сравнению с интактными животными) вследствие значительного увеличения дистрофически измененных гепатоцитов (ДГ) (см. таблицу). Обращает на себя внимание уменьшение числа ядер с одним ядрышком и увеличение безъядерных клеток (р=0,0009).

Печень является основным органом по переработке липидов и связанному с ней пигментному обмену. Необходимые для образования гепатоцеллюлярных липидов (триглицеридов) жирные кислоты и глицерофосфат поступают в гепатоциты из ЖКТ. По мере накопления запасов жира печеночная клетка становится более чувствительной к токсическим воздействиям.

Нарушение транспорта триглицеридов (ТГ) происходит на этапе формирования из них гидрофильных жирных кислот (ЖК), которые не могут самостоятельно выйти из гепатоцитов в гидратированную среду крови. Для этого необходим акцептор — альбумин. В промежуточном слое их биомембран образуется специфический белково-липидный комплекс — БЛК, сформированный альбумином из ЖК. При гипоальбуминемии нарушается липолиз и развивается гиперлипопротеинемия.

Повышенное содержание ЛПНП, в частности ЛПОНП, свидетельствует о незавершенном транспорте ТГ. Такие частицы не подлежат поглощению клеткой. Этим объясняется длительное нахождение в крови ЛПОНП, содержание ЖК в которых осталось повышенным. При нарушении (вследствие избыточной продукции) поглощения ЛПОНП активируется удаление из крови ЛП-частиц путем связывания с рецепторами макрофагов. Активацию макрофагами процессов химической модификации ЛПОНП и последующее их поглощение этими клетками следует рассматривать как процесс компенсации. В основе генеза гиперлипопротеидемий заложена патология белка.

Морфологические показатели клеточного состава паренхимы печени у животных с токсическим лекарственным гепатитом при использовании различных стимуляторов регенерации печени (M±m)

Группа	НГ, у.е.	ДГ, у.е.	КНП	Двуядер., ‰	Средний объем ядра, у.е.	Число ядер с одним ядрышком, %	Митозы, ‰
1. Интактные	15,91±0,44	3,89±0,12	4,11±0,15	20,33±0,34	0,27±0,002	88,70±1,07	–
2. Токсический гепатит (депакин), n=5	10,71±0,21	6,03±0,09	1,80±0,05	15,74±2,53	0,33±0,01	63,21±3,88	–
3. Депакин + преднизолон, n=7	12,83±0,43 P3-4=0,04	7,14±0,36	1,84±0,13 P3-5=0,0009 P3-4=0,0009 P3-8=0,0009 P3-6=0,0009 P3-7=0,0009 P1-3=0,0009	13,0±0,84 P3-8=0,0009 P3-9=0,0009 P3-7=0,009 P1-3=0,009	0,32±0,01	66,75±1,29 P3-5=0,0009 P3-6=0,0009 P3-9=0,009 P3-6=0,0009 P1-3=0,0009 P1-9=0,04	0,94±0,45
4. Депакин + свиные надпочечники, n=8	14,25±0,44 P4-7=0,009	4,69±0,12	3,09±0,08 P4-5=0,009 P4-8=0,009 P4-2=0,0009 P4-9=0,0009 P4-1=0,0009 P4-7=0,009	15,31±0,76 P4-8=0,0009 P4-6=0,04 P4-1=0,009 P4-7=0,0009	0,35±0,01 P4-7=0,009	57,76±4,09 P4-5=0,04 P4-6=0,04 P4-1<0,001 P4-8=0,04	4,52±2,2
5. Депакин + гептрал, n=10	14,73±0,44	6,1±0,2	2,50±0,1 P5-8=0,009 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-2=0,009 P5-1=0,0009	15,6±1,1 P5-8=0,0009 P5-1=0,009 P5-7=0,0009	0,38±0,01 P5-8=0,0009	46,87±1,44 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-1=0,0009 P5-7=0,0009	0,5±0,1 P5-6=0,009
6. Депакин + галстена, n=10	14,72±0,19	4,84±0,09	3,21±0,08 P6-9=0,0009 P6-2=0,0009 P6-7=0,0009 P6-7=0,0009	17,19±0,39 P6-1=0,0009 P6-7=0,0009	0,34±0,01 P6-7=0,0009	55,02±0,76	1,32±0,20 P6-3=0,0009 P6-5=0,0009
7. Депакин + урсосан, лечение, n=11	13,0±0,11 P7-8=0,0009	4,90±0,11 P7-8=0,0009	2,68±0,05 P7-8=0,0009	23,75±0,24 P7-8=0,0009	0,30±0,01 P7-8=0,04	69,5±2,3 P7-8=0,009	–
8. Урсосан, профилактика, n=9	15,01±0,23	4,14±0,08	3,66±0,06 P8-7=0,009 P8-9=0,0009 P8-2<0,001 P8-1<0,001	29,96±0,91 P8-6=0,0009 P8-9=0,0009 P8-2=0,04 P8-1=0,009	0,27±0,01	50,58±3,74 P8-1=0,001	–
9. Спонтанная обратимость	11,58±0,28	6,31±0,08	1,92±0,05	15,74±2,53	0,34±0,02	59,95±2,20	–

Примечания: НГ — нормальные гепатоциты; ДГ — дистрофически измененные гепатоциты; КНП — коэффициент нормализации паренхимы. Гистологически регистрируется картина холестаза. Выражается она в разрастании эпителия желчных протоков портальных трактов, дилатации желчных канальцев, расширении желчных капилляров.

Электронномикроскопические изменения гепатобилиарной системы касаются секреторного аппарата клетки: увеличиваются размеры аппарата Гольджи, представленного мелкими пузырьками и вакуолями, а также цистернами, локализованными вблизи билиарного полюса. Дистрофические изменения гепатоцитов характеризуются фрагментацией мембран, расширением и вакуолизацией цистерн ГлЭР. Умеренное расширение канальцев ГлЭР и незначительную фрагментацию мембран следует рассматривать как компенсаторную реакцию на патогенное влияние. Возможно, депакин, как и ряд других медикаментов, может действовать как индуктор некоторых микросомальных ферментов в клетке и вызывать гиперплазию мембран цито­плазматического ретикулюма.

Наиболее наглядны изменения микроворсинок плазматической мембраны гепатоцитов. Адаптационная перестройка при нарушении секреции желчи выражается гипертрофией и гиперплазией микроворсинок на синусоидальном полюсе гепатоцитов. Сильное набухание микроворсинок нарушает выделение желчи. Желчные капилляры расширены. Зона эктоплазмы содержит большое количество микрофиламентов, что может служить диагностическим критерием отличия внутрипеченочного холестаза от внепеченочного. Имеется предположение, что микрофиламенты, участвуя в секреции желчи, влияют на процесс сокращения и расслабления микроворсинок и на механизмы внутриклеточного транспорта в цитоплазме перикапиллярной зоны гепатоцитов.

Для митохондрий (МХ) гепатоцитов в условиях холестаза характерен электронноплотный матрикс с увеличенным числом крист. У некоторых поражена наружная мембрана. Она приобретает извилистый контур и часто образует выпячивания в виде пузырей, что приводит к миелиновой дегенерации всей органеллы. Выявляются набухшие МХ с зернистым перерождением — измененным матриксом, в котором находятся полиморф­ные включения. Просветление матрикса МХ с уменьшением числа крист следует рассматривать как результат интоксикации, приводящий к уменьшению образования АТФ и снижению окислительного фосфорилирования. Число лизосом умеренно увеличено. Эти органеллы представлены в виде аутофагийных вакуолей, которые содержат компоненты желчи или органеллы гепатоцитов в различной стадии расщепления. В паренхиме печени, наряду с дистрофическими повреждениями, происходят и регенераторные процессы, выражающиеся в гипертрофии ядер гепатоцитов, увеличении числа ядер, содержащих два и более ядрышек (см. таблицу). Связано это с усилением белковосинтетической функции клеток, что подтверждается электронномикроскопическими данными.

Расширенное перинуклеарное пространство, образование выпячиваний в кариолемме в связи с компенсаторным увеличением поверхности ядра, равномерное расположение хроматина свидетельствуют о его гиперфункции. Компенсаторные изменения плазмолеммы гепатоцитов в виде гиперплазии микроворсинок на билиарном и васкулярном полюсах подтверждают возросшую активность обменных процессов через клеточную поверхность.

В условиях диффузно-воспалительных поражений печени у детей представляет интерес рассмотрение механизмов гомеостатирования, различных его составляющих при мобилизации защитных сил организма.

Формирование патогенных детерминант связано с отклонением функций различных систем, что приводит к нарушению гомеостаза. По мере их накопления включаются механизмы гомеостатирования клеточного, тканевого, органного, системно-органного уровней и, наконец, организма в целом, изменяющие структуру различных видов обменных процессов. Эта последовательность отражает этапность компенсаторных преобразований метаболических процессов и становится определяющим фактором в поддержании гомеостаза.

Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной его составляющих обеспечивается разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание уделяется процессам пероксидации липидов. Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному накоплению оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов изменяет сбалансированность системы ПОЛ–АОЗ, что приводит к нарушению перекисного гомеостаза с развитием эндотоксикоза. В связи с этим представляется перспективным рассмотрение взаимоотношений ее компонентов.

Печень в процессе формирования структурно-метаболического гомеостаза создает обменный и энергетический пул химического преобразования жиров. В усвоении организмом липидов задействован механизм перекисного окисления.

Располагая неспаренным электроном, свободные радикалы участвуют в разнообразных биохимических реакциях. На стадии восстановления молекулы кислорода образуется гидроксильный радикал, способный разрывать S=Н-связь большинства органических соединений. В процессе дальнейших химических преобразований возникает оксид азота, обладающий широким спектром биологического действия.

Отличительным свойством метаболического и структурного взаимодействия является их усиливающий эффект, обеспечивающий моделирующее влияние одной подсистемы на другую. В итоге воспринимаемые сигналы многократно усиливаются. Завершаются взаимодействия разнообразными сдвигами в структуре метаболизма, которые стимулируют механизмы регуляции гомеостатирования.

Устойчивые функциональные взаимодействия отдельных структурных компонентов и обменных процессов при развитии воспаления в печени становятся патогенетическими детерминантами. Переход их на системный уровень приводит к генерализации патологического процесса. Вначале это происходит в пределах отдельного иерархического уровня, затем на системном уровне и, наконец, в пределах целостного организма. Ликвидация детерминант сопровождается разрушением в первую очередь компонентов, включившихся в патологический комплекс, а позднее — остальных.

Постоянство внутренней среды органа отражается в системе корреляционных связей. Прочные связи Imax хемилюминесценции в печени с уровнем SХЛ в плазме (r=+0,73), числом НГ (r=+0,99), ДГ (r=-0,89) и двуядерных гепатоцитов (r=+0,89) характеризуют зависимость дистрофически измененных гепатоцитов (ДГ) от процесса свободно-радикального окисления липидов.

Усиление связей между морфологическими и биохимиче­скими показателями в условиях спонтанной обратимости патологического процесса НГ с активностью ЛДГ в прямой реакции в печени (r=+0,93), показателями SХЛ (r=+0,99), Imax ХЛ (r=+0,99) и ОШ (r=+0,73) в печени характеризует усиление механизмов структурно-метаболического гомеостатирования при формировании патогенетических детерминант ЛГ.

Становление прочных связей ДГ с активностью ЛДГ в прямой реакции в печени (r=+0,99), в обратной реакции в крови (r=+0,96), уровнем SХЛ (r=+0,88), Imax (r=+0,89) в печени, ОШ в печени (r=+0,94) выявило зависимость изменений углеводного и белкового обменов от продуктов пероксидации в пределах органа. Число двуядерных гепатоцитов приобретало тенденцию к снижению до 15,74±2,53% (при норме 20,33±0,34%) (см. таблицу). Формируется положительная зависимость с показателем среднего объёма ядра (r=+0,68) и отрицательная — с количеством дистрофически измененных клеток (r=–0,54). Упрочение связей двуядерных гепатоцитов с активностью ЛДГ в прямой реакции в крови (r=+0,70) и количеством ДК (r=+0,79) и ОШ (r=+0,98) в плазме, а также ДК (r=+0,77) в печени отражает влияние процессов регенерации на проявления эндогенной интоксикации (ЭИ) на разных уровнях организации. Наличие прочных связей между объемом ядра и активностью ЛДГ в крови (r=+0,90), ОШ в плазме (r=+0,86) и ДК в печени (r=+0,94), а также числом ядер с одним ядрышком (r=+0,95), I max (r=+0,85) и количеством ДК в плазме (r=+0,86) обусловлено усилением структурно-метаболического гомеостатирования.

Снижение активности ЛДГ в прямой реакции до 64,30±3,15 нмоль НАД-Н/мин·мг (р=0,001) и в большей степени в обратной реакции — до 30,97±0,55 (р=0,001) свидетельствует об угнетении обмена углеводов при сформировавшемся патологическом процессе.

Активность ЛДГ в прямой реакции в ткани печени формирует прочные корреляционные связи со светосуммой хемилюминесценции (SХЛ) в печени (r=+0,82), максимальной интенсивностью ХЛ (r=+0,90), содержанием оснований Шиффа (ОШ) в печени (r=+0,93), количеством нормальных гепатоцитов (r=+0,93), дистрофически измененных (r=+0,99), КНП (r=+0,80), что отражало зависимость гепатоцитов патологически измененной печени от выраженности антиоксидантной активности крови. Усиление влияния активности ЛДГ на процессы липопероксидации и морфометрические показатели печени способ­ствует мобилизации механизмов гомеостатирования органного уровня.

Причиной катаболической направленности метаболизма в печени на высоте развития токсического гепатита, вызванного применением противосудорожного препарата депакин, становится повышение содержания первичных молекулярных продуктов ПОЛ — ДК в печени до 1,95±0,03 опт.пл., в плазме до 1,75±0,03 опт.пл. При спонтанной обратимости дистрофических изменений в печени животных отмечалось дальнейшее увеличение данных продуктов ПОЛ соответственно до 2,0±0,01 и 1,9±0,07 опт.пл., что указывает на усиление свободно-радикального окисления (оксидативного стресса).

Повышенное содержание ОШ (конечного продукта ПОЛ) до 24,5±0,87 опт.пл. в ткани печени и до 17,0±0,01 опт.пл. в плазме крови расширяло масштабы активации ПОЛ за счет промежуточных и окончательных продуктов.

Кортикостероиды, содержащиеся в микродозах в экстрактах свиных надпочечников, повышают концентрацию АТФ в печени экспериментальных животных, стимулируя энергетический обмен и внутриклеточную регенерацию гепатоцитов. Прочные координационные связи между структурными и метаболическими параметрами печени характеризуют устойчивость органного гомеостаза, в отличие от влияния преднизолона, содержащего в высоких концентрациях полусинтетические кортикостероиды, введение которого формирует катаболическую направленность обмена. На фоне выраженной белковой дистрофии паренхимы печени слабо представлены репаративные процессы. Преднизолонотерапия в лечебных дозах при токсическом гепатите, вызванном отравлением грибами, ликвидирует цитолитические и воспалительные проявления, стимулирует обмен липидов и углеводов, улучшая пигментный обмен и белковосинтетическую функцию печени.

Развитие гипоксического состояния после гепатэктомии приводит к уменьшению энергопотенциала гепатоцитов. При моделировании гипербарической гипоксии наблюдается ослабление биосинтетических и пролиферативных процессов.

Сопоставление изменений метаболизма при воспалительных поражениях печени различного генеза позволило выявить отличия в механизмах развития эндотоксикоза. В группе гепатитов, характеризующихся первичным поражением пищеварительной системы, доминирует обменно-продуктивный механизм, связанный с интенсификацией липопероксидации. Это приводит к нарушению перекисного гомеостаза печени, а затем и организма. Отличительным признаком воспалительных поражений печени становится изначальная генерализация процесса, обусловленная масштабным гемолизом эритроцитов.

Усиление перекисного окисления липидов при постгипоксическом гепатите способствует формированию оксидативного стресса в результате увеличения в крови концентрации ВНСММ и доминирования реперфузионного механизма эндотоксикоза.

Эндогенная интоксикация, имеющая место при ожоговой травме и механическом повреждении печени, обусловлена обменно-продуктивным механизмом, особенно при увеличении площади ожоговой поверхности, что приводит к нарушению белкового обмена за счет масштабного гемолиза эритроцитов. При механическом повреждении печени определяющими детерминантами становятся сдвиги в пигментном обмене с развитием в паренхиме деструктивных изменений.

Это подтверждается экспериментальными данными, полученными при моделировании механической травмы печени, и сопряжено с падением энергопотенциала гепатобилиарной системы. Уровень мобилизации защитных сил в данной группе воспалительных поражений печени определяется состоянием детского организма. Отчетливее он представлен при гепатите гипоксического генеза в виде нарастания количества эритроцитов и гемоглобина с преобладающим участием системного кровотока. Коагуляционные свойства крови при этом заметно изменялись в связи с нарушением белкового спектра.

Усиление детоксицирующей функции блокирует обменно-реперфузионный механизм ЭИ. У половины детей, страдающих постгипоксическим гепатитом, регистрируется слабая активность клинических проявлений, а у остальных – умеренная. При ожоговом генезе гепатита доминирует усиление детоксицирующей функции печени на фоне мобилизации гуморального иммунитета.

На восстановление перекисного гомеостаза направлено увеличение антиоксидантов в системе АОЗ, потенциал которой в детском возрасте ограничен развившимся дисбалансом фаз биотрансформации ксенобиотиков. Отчетливее это представлено при ожоговой болезни и менее — при лекарственном гепатите. Компенсаторную функцию выполняют мобилизация углеводного обмена и гуморального иммунитета.

Итак, на модели лекарственного гепатита, вызванного длительным приемом противосудорожного препарата депакин, показано его токсическое влияние на структуру и метаболизм печени. При интенсификации процессов перекисного окисления липидов возрастает концентрация первичных (ДК) и вторичных (ОШ) продуктов ПОЛ в печени. Оксидативный стресс оказывает негативное влияние на обмен углеводов. Активность ЛДГ в прямой реакции, стимулирующая гликолиз в печени, снижается, а активность ЛДГ в обратной реакции, стимулирующая глюконеогенез, резко падает.

Изменения структуры метаболизма и состояния печени детерминированы обменно-продуктивным и реперфузионным механизмами эндогенной интоксикации в условиях повышения способности к ПОЛ. К снижению компенсаторных возможностей АОЗ приводит дисбаланс между фазами биотрансформации ксенобиотиков.

Соотношение клинических проявлений и патогенетиче­ской основы заболевания, согласно современным представлениям, уподобляется айсбергу. Его вершина в виде клинической манифестации возвышается над поверхностью водораздела, а основная масса метаболических и структурных преобразований, представляющая его патогенетическую основу, располагается под водой.

Следует отметить, что клиническое течение воспалительных поражений печени определяется интенсификацией процессов липопероксидации с нарушением перекисного гомеостаза в результате снижения метаболической защиты. Это приводит к развитию эндогенной интоксикации; она приобретает системный характер вследствие поступления токсикантов (веществ низкой и средней молекулярной массы, ВНСММ) из очага поражения в кровеносное русло и выражается проявлениями астеновегетативного, диспептического, болевого синдромов и гепатомегалией.

Развитие эндотоксикоза под действием продуктивно-реперфузионного механизма приобретает системный характер при лекарственном гепатите, отравлении грибами и механической травме печени. При токсических гепатитах, индуцированных укусами ядовитых змей, ожоговой травмой и асфиксией новорожденных, эндотоксикоз развивается под влиянием реперфузионно-резорбционного механизма. Выраженное цитотоксическое воздействие продуктов пероксидации на тканевые и клеточные структуры с нарушением проницаемости биомембран выявлено при лекарственном гепатите, развившемся в результате длительного введения противосудорожного препарата депакин.

Дефицит кислорода при гипоксической гипоксии у детей оказывает стимулирующее действие на механизмы метаболического гомеостатирования и корригирует обмен углеводов. Метаболическая защита детского организма ослаблена разбалансированностью фаз биотрансформации ксенобиотиков, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, изменением физико-химических свойств системы гемостаза. Увеличение содержания гаммаглобулинов, ЦИК при хронических гепатитах отражает аутосенсибилизацию под воздействием продуктов липопероксидации.

В настоящее время широко обсуждают способы повышения мобилизационного потенциала печени с использованием гепатопротекторов. Однако до окончательной трактовки их биологического и лечебного действия при токсических, травматических и постгипоксических гепатитах у детей еще далеко.

Применение урсосана в лечении токсических гепатитов и комплексной терапии постгипоксического гепатита основано на его полимодальном корригирующем действии. Он оказывает стимулирующий эффект на липидный и углеводный обмены с восстановлением структурной целостности биомембран гепатоцитов, повышая клеточный иммунитет, нормализуя систему гемостаза, блокируя развитие эндотоксикоза.

Полимодальные гепатопротекторные свойства гептрала и галстены (мембраностабилизирующее, липотропное, желчегонное) стимулируют репаративные процессы в печени с участием внутриклеточных механизмов, блокируя продуктивно-резорб­ционный механизм эндогенной интоксикации, мобилизуя структурно-метаболическое гомеостатирование. Стойкий клинико-лабораторный эффект дает препарат галстена в комплекс­ной терапии посттравматического гепатита. Использование гептрала в лечении токсического гепатита, индуцированного укусами змей, отравлением ядовитыми грибами, основано на блокировании механизмов эндогенной интоксикации и стимуляции метаболического гомеостазирования, восстанавливающих структуру обменных процессов.

Катамнестическое наблюдение за терапевтическим эффектом от применения гепатопротекторов и гормональных средств выявило его устойчивость на протяжении от нескольких месяцев до полугода по окончании курса лечения. Возобновление клинико-функциональных проявлений заболевания становилось показанием для повторения курса лечения.

Важной задачей патогенетической терапии болевого синдрома и холестаза является обеспечение оттока желчи и панкреатического секрета. Основной путь решения — назначение спазмолитиков. Нейротропные спазмолитики блокируют передачу нервных импульсов в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях, стимулирующих гладкомышечные клетки.

Одним из представителей группы М-холинолитиков, преимущественно воздействующих на М3-холинорецепторы, является гиосцина бутилбромид (Бускопан). Этот препарат — производное гиосцина, алкалоида, присутствующего в растении рода Duboisia. В процессе его химической переработки с помощью добавления бутиловой группы получают крупные, положительно заряженные молекулы чевертичного аммониевого производного, которые практически не всасываются из просвета кишечника. Это приводит к локальному высвобождению и накоплению активного компонента в тканях спазмированных гладких мышц и в железах органов-мишеней (при пероральном приеме), т.е. обеспечивает локальное спазмолитическое действие в месте спазма. Одновременно этот препарат оказывает ганглиоблокирующее действие, подавляя высвобождение ацетилхолина в спинальных ганглиях, и поэтому является одним из мощных спазмолитиков.

Минимальная выраженность системных побочных эффектов связана с низкой всасываемостью Бускопана. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и лишен атропиноподобного системного действия. Эффективность и безопасность доказана многочисленными многоцентровыми исследованиями. За рубежом Бускопан относится к часто назначаемым спазмолитикам.

Терапевтический эффект наступает быстро (через 20–30 мин при пероральном и через 8–10 мин при ректальном применении) и сохраняется на протяжении 6 ч. Назначается детям с 6 лет по 1 таблетке три раза в день.

Не менее существенно в коррекции эндотоксикоза у данного контингента больных детей использование пробиотических препаратов. Бифидо- и лактобактерии в составе пробиотиков обеспечивают стабилизацию микрофлоры, восстанавливают ее нарушенный баланс.

Пребиотиками считаются пищевые ингредиенты, которые не перевариваются ферментами человека и не усваиваются в верхних отделах пищеварительного тракта, стимулируют рост и развитие микроорганизмов. К ним относятся фруктоолигосахариды, инулин, пищевые волокна.

Оптимальным является использование синбиотиков — комбинации пробиотиков и пребиотиков. Сочетание пробиотика с пребиотиком в препарате Нормобакт продлевает период жизни «хороших» бактерий, увеличивает количество собственных полезных бактерий, позволяя сократить срок коррекции дисбактериоза до 10 дней. Нормобакт содержит штаммы двух живых бактерий Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BB-12 в соотношении 1:1. Лакто- и бифидобактерии, взаимодействуя, создают вокруг себя среду, в которой погибают сальмонеллы и шигеллы, стафило- и стрептококки, патогенные виды кишечной палочки и другие возбудители острых и хронических инфекций.

Нормобакт устойчив к широкому кругу антибактериальных средств, поэтому в профилактических целях его можно использовать одновременно с курсом антибиотикотерапии. Назначается как детям, так и взрослым.

Недавно появился препарат Нормобакт L. Он содержит самое большое количество живых лиофилизированных молочнокислых бактерий Lactobacillus rhamnosus GG (4×109 КОЕ) — 4 миллиарда + фруктозо-олигосахариды (FOS), для удобства использования помещенные в саше. Содержимое одного саше (3 г) можно употребить в первоначальном виде (сухое саше) либо развести с водой, йогуртом или молоком. Единственное условие применения, позволяющее сохранить полезные свойства, — не растворять в горячей воде (выше +40°С). Назначается детям с 1 месяца.

Рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище как источник пробиотических микроорганизмов для восполнения бактериальной флоры пищеварительного тракта и сохранения ее нормального состава. Применяется при диарее, дисбиозе кишечника, во время и после курса лечения антибиотиками, а также при пищевой аллергии, для длительной профилактики атопического дерматита у детей самого младшего возраста.

Таким образом, препарат Нормобакт оказывает положительное влияние на физиологические функции и биохимиче­ские реакции организма, либо непосредственно вмешиваясь в метаболическую активность клеток соответствующих органов и тканей, либо опосредованно — через регуляцию функционирования биопленок на слизистых оболочках макроорганизма.

Выводы. Экспериментально доказано развитие эндогенной интоксикации при токсических поражениях печени различного генеза.

Представляется эффективной ликвидация эндотоксикоза, связанного с развитием оксидативного стресса, приводящего к деструктивным изменениям гепатобилиарной системы на разных иерархических уровнях структурной организации исследуемого органа. Механизмы его формирования (резорбционный, реперфузионный, обменно-продуктивный) зависят от генеза токсического гепатита.

С учетом специфики механизмов эндотоксикоза у детей рекомендуется использование гепатопротекторов гептрала, галстены и урсосана, дающих устойчивый терапевтический эффект. В комплексное лечение токсических гепатитов целесообразно включать пробиотики, оптимизирующие микрофлору кишечника и уменьшающие проявления эндогенной интоксикации.

Новый взгляд на этиологию и терапию хронического гастродуоденита у детей

Н.Ю. Канькова, Е.А. Жукова, Е.И. Шабунина, Т.А. Видманова, Н.Ю. Широкова, Е.В. Ермолина, А.Р. Богомолов

Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр, Нижний Новгород

В настоящее время наблюдается увеличение распространенности гастроэнтерологической патологии у детей [1]. На долю хронического гастродуоденита в ее структуре приходится от 45 до 73% среди детей разных возрастных групп [2].

Следует отметить, что, несмотря на современные достижения в медицине, значимого снижения количества рецидивов этой патологии не происходит. Этот факт диктует необходимость поиска новых, этиопатогенетически обоснованных схем лечения.

До настоящего времени в патогенезе хронического гастродуоденита большое значение придается нарушению соотношения между защитными механизмами слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, регенерация эпителиальных клеток, микроциркуляция, синтез простагландинов) и факторами агрессии. К последним относят гиперпродукцию соляной кислоты и пепсина, нарушение гастродуоденальной моторики, алиментарные факторы и инфекционные агенты. Из них наиболее изучено влияние Нelicobacter рylori (Н.р.), контаминация которой слизистой оболочки желудка колеблется в пределах 50–85% [3, 4].

В отдельных работах обсуждается значение вирусов в формировании гастрита. Так, отмечена инфицированность тканей желудка вирусами герпеса: простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) [5, 6]. По данным одних авторов, инфицированность детей ВПГ 1, 2-го типов и ЦМВ составляла 11–14%, а ВЭБ — 76% [5]. Другие исследователи сообщают о таких особенностях воспалительного процесса, как узловатость слизистой оболочки желудка, диффузный пангастрит и лимфофолликулярная гиперплазия, наиболее часто отмечавшихся при сочетании ВЭБ с Н.р. [7].

В единичных сообщениях показана персистенция вирусов папилломы человека (ВПЧ) при хроническом гастродуодените и раке желудка, обсуждается их роль в воспалительном и трансформирующем процессах [8]. Не вызывает сомнения, что основная опасность инфицирования отдельными типами ВПЧ связана с высоким риском возникновения злокачественных новообразований. Исходя из вышеизложенного, ряд авторов рекомендуют рассматривать влияние всей микрофлоры желудка и двенадцатиперстной кишки в формировании воспалительного процесса [9, 10].

Необходимость уточнения роли вирусов при гастродуоденальной патологии обусловлена повсеместной инфицированностью вирусами группы герпеса и папилломы человека, которая связана с неуклонным ростом иммунных нарушений у населения. Широкая распространенность вирусных и вирусно-бактериальных инфекций делает эту тему особенно актуальной.

Современной медициной достигнуты успехи в лечении гастродуоденитов, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, в частности, в разработке схем эрадикации бактерии. Однако недостаточно внимания уделяется воздействию на другие инфекционные агенты. Имеются только единичные исследования о применении противовирусной терапии у детей с гастритами, ассоциированными с герпес-вирусной инфекцией [11, 12]. Поскольку иммунные нарушения крайне распространены в наше время и сопутствуют заболеваниям пищеварительного тракта, существуют основания включать в комплексную терапию сред­ства, нормализующие иммунный статус [10, 12].

Таким образом, приобретают особую актуальность исследования, направленные на уточнение роли микробиологических изменений при хроническом гастродуодените у детей, призванные оптимизировать диагностику и лечение этой патологии.

Цель исследования — совершенствование терапии хронического гастродуоденита у детей на основе выявления новых этиопатогенетических аспектов.

Материалы и методы. На базе Нижегородского НИИ дет­ской гастроэнтерологии (в настоящее время Приволжского федерального медицинского исследовательского центра) под наблюдением находились 122 ребенка с хроническим гастродуоденитом в возрасте 5–17 лет, из них 72 мальчика и 50 девочек. Всем больным проведено комплексное обследование, включающее клинический осмотр, лабораторные и инструментальные методы диагностики, в том числе фиброэзофагогастродуодено­скопию, желудочное зондирование, а у 94 пациентов — морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки фундального, антрального отделов желудка и двенадцатиперстной кишки. Полученные при этом биологические среды исследованы методом ПЦР-диагностики («Вектор Бест», Новосибирск). В результате инфекционные агенты выявлены у 71 больного (58%) — у 42% в биоптатах гастродуоденальной области, у 32% — в желудочном соке, а у 23% — в обоих субстратах.

По наличию микрофлоры выделены следующие группы:

• 1-я (n=51) — без определяемых нами микроорганизмов;
• 2-я (n=28) — с ассоциациями микроорганизмов — вирусами герпеса 1, 2-го типов или цитомегаловирусом и/или вирусами папилломы человека 16, 18-го типов и Helicobacter pylori;
• 3-я группа (n=15) — с присутствием вирусов (ВПГ 1, 2-го типов или ЦМВ или ВПЧ 16, 18-го типов);
• 4-я группа (n=28) — только с H.p.

Следует отметить, что вирусы папилломы человека и герпес-вирусы выявлялись с одинаковой частотой — у 21 из 122 обследованных (17%). При этом среди последних вирусы простого герпеса 1, 2-го типа выделялись в трети случаев — у 7 детей (6%), а в остальных 2/3 — у 14 человек (11%) — регистрировался цитомегаловирус. Интересен тот факт, что вирусы герпеса имели место в основном в слизистой оболочке желудка (у 43% больных), тогда как вирус папилломы — в биоптатах двенадцатиперстной кишки (у 48% пациентов).

Эндоскопические и гистологические изменения оценивались по разделам «Рабочей классификации хронического гастрита, дуоденита, гастродуоденита у детей», согласно которой глубина распространения воспаления являлась основанием для разделения на поверхностный и диффузный гастрит и дуоденит, а степень активности воспалительного процесса определялась по уровню нейтрофильной инфильтрации эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с выделением слабой, средней и сильной степеней [14]. Нами была установлена различная локализация и степень выраженности патологического процесса с наличием характерных морфологических признаков при бактериальной, вирусной персистенции и их ассоциациях у детей с хроническим гастродуоденитом [15]. При обнаружении указанных выше вирусов, а также ассоциации их с Н.р. 22 пациентам была проведена противомикробная, противовирусная и иммуномодулирующая терапия, направленная на устранение инфекционных агентов и препятствующая прогрессированию патологического процесса. В комплексную схему лечения были включены следующие препараты:

• магниферин (алпизарин®) — противовирусное средство растительного происхождения, обладающее также умеренным бактериостатическим и иммуностимулирующим действием — по 0,1 г (до 12 лет) и по 0,2 г (старше 12 лет) три раза в сутки в течение 3 недель с повторным курсом через месяц;
• нифурател (макмирор®), который оказывает антибактериальное, в том числе против Н.р., действие — в дозе 15 мг/кг массы тела два раза в день в течение 14 дней;
• иммуномодулятор имунофан, являющийся синтетиче­ской модификацией фрагмента гормона тимопоэтина, — по 1 мл внутри­мышечно один раз в день ежедневно в течение 10 дней, затем через два дня на третий еще 10 инъекций (общая продолжительность курса — 1 месяц 10 дней).

В состав лечения также входил препарат стандартной схемы эрадикации Н.р., обладающий выраженным защитным дей­ствием по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке, — субцитрат висмута (де-нол®). Назначался по 120 мг детям до 12 лет и по 240 мг детям старше 12 лет, два раза в сутки за 30 мин до еды, продолжительностью 3 недели.

Терапия проводилась только в отсутствие соматических заболеваний в стадии декомпенсации, в случае клинически стабильного состояния пациентов. Перед назначением препаратов было получено информированное добровольное согласие детей старше 15 лет или их родителей на проведение лечения. Эффективность контролировали по динамике клинических проявлений и морфофункциональных изменений эзофагогастродуоденальной области.

Статистическая обработка проведена с использованием программы Statistica, версии 6.0. Для сравнения групп применяли точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при уровне значимости статистического критерия р<0,05, как принято в биологии и медицине.

Результаты и их обсуждение. Принимая во внимание выявленную вирусную персистенцию, 22 детям с хроническим гастродуоденитом было назначено комплексное лечение, включающее противовирусные, противобактериальные и иммуномодулирующие препараты по вышеизложенной схеме.

Вирусы «распределялись» следующим образом: папилломы человека — у 11 (50%), простого герпеса — у 5 (23%), цитомегаловирус — у 7 из 22 детей (32%) (рис. 1). При этом у 1 ребенка (5%) регистрировались одновременно вирусы папилломы и простого герпеса. У 14 пациентов (64%) они ассоциировались с Н.р.

У большинства больных до начала терапии отмечались боли в животе с преимущественной локализацией в эпигастральной области (табл. 1) — у 18 из 22 пациентов (82%), несколько реже — в околопупочной области (у 9 человек, 41%). Боли чаще всего были выраженными (73%). Пальпаторная болезненность эпигастральной и пилородуоденальной зон различной степени отмечалась у 21 и 14 из 22 наблюдаемых (95 и 64%). Проявления диспептического синдрома в виде отрыжки воздухом или пищей, тошноты регистрировались у 10 из 22 детей (45%).

При эндоскопии чаще всего выявлялись признаки неспецифического воспаления в виде отека и гиперемии в фундальном и антральном отделах желудка, немного реже — в луковице двенадцатиперстной кишки (табл. 2). Для постбульбарного отдела практически во всех случаях — у 20 детей (91%) — был характерен лишь отек слизистой оболочки, у 14 из них он был выраженным (64%). Рельеф дуоденальной слизистой оказался смазанным более чем у половины больных. Необходимо отметить, что при исследовании антральной и бульбарной слизистой у 7 (32%) и 6 (27%) пациентов встречался узловатый процесс.

Гистологически преобладало поверхностное воспаление в фундальном и диффузное в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке (табл. 3). Чаще встречалась высокая и средняя степень активности воспаления в желудке и максимально — в двенадцатиперстной кишке. Для больных была более характерна средняя степень обсемененности Н.р.

Таблица 1 Динамика клинических показателей на фоне терапии (n=22)

Показатели	До лечения		После лечения		р
	абс.	%	абс.	%
Боли в животе	18	82	6	27	0,001
Пальпаторная болезненность	21	95	15	68	0,046
Диспепсия (отрыжка/тошнота)	10	45	3	14	0,045

Таблица 2 Динамика эндоскопических показателей на фоне терапии (n=22)

Показатели	До лечения		После лечения		р
	абс.	%	абс.	%
Отек и гиперемия фундального отдела желудка	19	86	7	33	0,001
Отек и гиперемия антрального отдела желудка	17	77	8	36	0,014
Отек и гиперемия луковицы двенадцатиперстной кишки	13	59	2	9	0,001
Отек постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки	14	64	6	27	0,033
Смазанный рельеф слизистой двенадцатиперстной кишки	12	55	3	14	0,01

К окончанию курса терапии — через 1,5 месяца от ее начала — у всех пациентов выявлялась четкая положительная динамика: улучшение общего самочувствия, уменьшение или ликвидация болевого и диспептического синдромов (см. табл. 1). Так, жалобы на боли в животе остались только у 6 из 22 человек (27%, р=0,001), при этом произошло значительное снижение их выраженности. При пальпации эпигастрия и пилородуоденальной области болезненность сохранялась у 8 обследованных (36%, р=0,016). Диспептические проявления в виде отрыжки и тошноты продолжали беспокоить лишь 3 человек (14%, р=0,045).

На фоне лечения достигнуты позитивные эндоскопические сдвиги (см. табл. 2). Такие признаки неспецифического воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки, как отек и гиперемия, сохранились лишь у 7 из 22 обследованных (32%) в фундальном и у 8 (36%) — в антральном отделах желудка, у 2 (9%) — в луковице двенадцатиперстной кишки (р=0,001, р=0,014, р=0,001 соответственно). Отек постбульбарной слизистой оболочки остался выраженным у 6 из 22 (27%), став более слабым у большинства больных (р=0,033). Также у основного числа пациентов отмечено восстановление рельефа дуоденальной слизистой: эндоскопическая картина смазанности продолжала визуализироваться у 3 детей (14%, р=0,01).

Таблица 3 Динамика морфологических показателей на фоне терапии (n=21)

Показатели	До лечения		После лечения		р
	абс.	%	абс.	%
Диффузное воспаление фундального отдела желудка	7	33	1	5	0,045
Высокая и средняя активность воспаления в фундальном отделе желудка	5	24	0	0	0,048
Диффузное воспаление антрального отдела желудка	9	43	1	5	0,009
Высокая и средняя активность воспаления в антральном отделе желудка	7	33	1	5	0,045
Обсемененность Н.р. антрального отдела желудка средней степени	9	43	2	10	0,032
Диффузное воспаление двенадцатиперстной кишки	12	57	4	19	0,025
Высокая и средняя активность воспаления в двенадцатиперст­ной кишке	9	43	2	10	0,032

Следовательно, на фоне лечения наблюдалось достоверное снижение воспаления с переходом из эритематозно-экссудативного в экссудативное у большинства больных. Отмечалось уменьшение выраженности отека слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и восстановление ее рельефа.

По данным контрольного морфологического исследования была выявлена положительная динамика со стороны гастродуоденальной слизистой оболочки — уменьшение глубины поражения, нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки и степени обсемененности Н.р. (см. табл. 3). Так, после лечения диффузное воспаление в слизистой оболочке фундального и антрального отдела желудка у подавляющего большинства детей перешло в поверхностное. Снизилась или перестала определяться активность воспаления у всех пациентов в фундальном отделе желудка (р=0,048). Средний уровень нейтрофильной инфильтрации остался только у 1 и 2 человек из 21 (5 и 10%) в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке соответственно (р=0,045 и р=0,032). Уменьшилась степень обсемененности Н.р.

Через 1,5 месяца от начала терапии у 16 из 22 человек (73%) вирусы больше не определялись (1-я группа), а у 6 (27%) — присутствовали (2-я группа). Необходимо отметить, что Н.р.-инфекция сохранилась у 9 из 16 детей (56%) первой и у 4 из 6 детей (67%) второй группы.

После терапии у детей обеих групп отмечалась выраженная положительная динамика в виде значительного уменьшения симптоматики, особенно у пациентов с элиминацией вирусов (рис. 2). Так, боль в эпигастральной области исчезла у 11 из 16 человек (69%), тогда как при сохранившейся вирусной персистенции — лишь у 1 из 6 детей (17%, р=0,054). Также только у детей первой группы имело место исчезновение пальпаторной болезненности в области эпигастрия — у 6 из 15 человек (40%).

Позитивные изменения эндоскопических показателей в виде стихания воспаления в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки установлены у всех наблюдаемых. У большинства детей с исчезновением вирусов эритематозно-экссудативное воспаление перешло в экссудативное. Так, выраженная гиперемия в фундальном отделе желудка сменилась бледностью у 11 из 14 больных (79%) первой группы и лишь у 1 из 5 (20%) — второй (р=0,038), в антральном отделе — соответственно у 9 из 12 детей (75%) и ни у одного из 5 человек (р=0,009), в двенадцатиперстной кишке — у всех 10 пациентов первой группы и у 1 из 3 детей (33%) второй (р=0,038) (рис. 3). В постбульбарной области только у больных с элиминацией вирусов снижалась выраженность отека — у 8 из 9 человек (89%), тогда как у пациентов без элиминации вирусов отек сохранялся (р=0,003). Соответственно рельеф дуоденальной слизистой восстановился у большинства детей первой группы — 9 из 10 наблюдаемых (90%) — и остался смазанным во второй группе (р=0,045).

Таким образом, у пациентов с эффективной противовирусной терапией статистически чаще отмечалась положительная эндоскопическая динамика в виде исчезновения гиперемии слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки и уменьшения степени отечности последней.

При гистологическом исследовании биоптатов подтверждено более отчетливое улучшение состояния гастродуоденальной слизистой оболочки после терапии. Так, диффузное воспаление перешло в поверхностное у половины детей первой группы в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке и ни у кого из наблюдаемых во второй (р=0,046) (рис. 4).

Следовательно, только у пациентов с успешным противовирусным лечением отмечается уменьшение глубины воспаления слизистой оболочки.

Заключение. У детей с хроническим гастродуоденитом помимо Н.p., определяемого в 46% случаев, с одинаковой частотой (17%) выявляются вирусы папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18-го типов) и герпеса (простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса) в желудочном соке и слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Применение в комплексной терапии хронического гастродуоденита у детей противовирусного, противомикробного и иммуномодулирующего препаратов приводит к элиминации вирусов в 73% случаев и способствует улучшению клиниче­ской симптоматики и состояния гастродуоденальной слизистой оболочки.

Так, на фоне лечения выявлены достоверные различия в динамике основных признаков хронического воспалительного процесса у детей с элиминацией вирусов по сравнению с теми, у которых сохранялась их персистенция. Наиболее часто исчезал болевой абдоминальный синдром, гиперемия и отек гастродуоденальной слизистой оболочки по данным эндоскопии, а также уменьшалась глубина воспаления при гистологическом исследовании.

Таким образом, выраженное снижение клинических, эндо­скопических и морфологических составляющих хронического гастродуоденита у детей с элиминацией вирусов после лечения по сравнению с теми, у которых они остались, может указывать на роль вирусов в развитии данного заболевания.

Список литературы

1. Маев, И.В. Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Н.Г. Андреев, Г.Н. Андреев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2012. — № 4. — С. 17–26.
2. Бельмер, С.В. Неоднозначные ответы на простые вопросы о хроническом гастродуодените у детей / С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина // Лечащий врач. — 2011. — № 8. — С. 57–60.
3. Маев, И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? / И.В. Маев // РЖГГН. — 2005. — № 6. — С. 53–59.
4. Tanih, N.F. An African perspective on Helicobacter pylori: prevalence of human infection, drug resistance, and alternative approaches to treatment / N.F. Tanih, C. Dube, E. Green et al. // Ann Trop Medical Parasitology. — 2009. — V. 103(3). — P. 189–204.
5. Волынец, Г.В. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей / Г.В. Волынец, А.И. Хавкин, Ф.П. Филатов и др. // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — Т. 13, № 18. — С. 1208–1212.
6. Петровский, А.Н. Клинико-морфологические особенности Нр-неассоциированного хронического гастродуоденита в разных возрастных группах: автореферат дис. канд. мед. наук / А.Н. Петровский. — СПб., 2008. — С. 3–19.
7. Горюнова, М.М. Клинико-морфологические особенности хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.08 / М.М. Горюнова. — СПб., 2011. — 24 с.
8. Высоцкий, В.И. Ассоциация опухолевых и предопухолевых заболеваний желудка с онкогенными вирусами / В.И. Высоцкий и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — № 2. — С. 35–36.
9. Чернин, В.В. Дисбактериоз мукозной микрофлоры гастродуоденальной зоны при воспалительно-язвенных поражениях, его диагностика и классификация / В.В. Чернин, В.М. Бондаренко, В.М. Червинец, С.Н. Базлов // Терапевтический архив. — 2008. — № 2. — С. 21–25.
10. Циммерман, Я.С. Проблема хронического гастрита / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. — 2008. — № 5. — С. 13–21.
11. Волынец, Г.В. Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей / Г.В. Волынец, Д.Л. Беляев, Т.В. Виноградова и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 6. — С. 33–39.
12. Нелюбин, В.Н. Иммунопатогенетические особенности развития хронического воспаления у больных с гастродуоденальной патологией, обусловленной Helicobacter pylori и вирусами герпеса: автореферат дис. докт. мед. наук / В.Н. Нелюбин. — Москва, 2011. — С. 5–6.
13. Арутюнян, В.М. Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью / В.М. Арутюнян, Э.Г. Григорян // Клиническая медицина. — 2003. — № 5. — С. 33–35.
14. Жукова, Е.А. Хронический гастродуоденит и язвенная болезнь у детей (диагностика, терапия, прогноз, профилактика): монография / Е.А. Жукова, Т.А. Видманова, Н.Н. Кулик и др. — Н. Новгород: изд-во Волго-Вятской академии гос. службы, 2009. — С. 18–19.
15. Жукова, Е.А. Взаимосвязь микрофлоры с особенностями воспалительного процесса слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом / Е.А. Жукова, Н.Ю. Канькова, Т.А. Видманова и др. // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2012. — Т. 4 (1). — С. 36–40.

Вирусные диареи у детей: современные принципы лечения

В.В. Краснов

Нижегородская государственная медицинская академия, кафедра детских инфекций, Нижний Новгород

Временной период наших знаний и представлений о вирусных диареях относительно небольшой и не сопоставим с периодом знаний о бактериальных кишечных инфекциях.

В 1972 году A.Z. Kapikian и др. впервые идентифицировали норовирус во время вспышки в г. Норволк США (1968). Годом позже R.F. Bishop и другие выделили ротавирус из слизистой двенадцатиперстной кишки у детей с гастроэнтеритом, а в 1975 году в фекалиях детей были идентифицированы астровирусы (Madeley C.R., 1975) и аденовирусы (Flewett T.H., 1975). Несколько позже установлены как возбудители кишечных инфекций коронавирусы (Caul E.O.K., 1975), пестивирусы (Yolken R.H., 1989) и торовирусы (Beards G.M., 1986; Jamieson F., 1998). В настоящее время круг патогенных вирусов, обусловливающих поражение желудочно-кишечного тракта вирусной этиологии прежде всего у детей, не ограничивается вышеприведенными патогенами.

Проблема вирусных диарей является весьма актуальной, поскольку их удельный вес в структуре острых кишечных инфекций достигает 80%, причем они составляют существенную долю среди внутрибольничных инфекций, а значит, приводят к значительным экономическим потерям. Данная группа заболеваний несет в себе риск формирования хронической гастроэнтерологической патологии.

Ведущую позицию занимает ротавирусная инфекция. Ротавирус является причиной большинства гастроэнтеритов, регистрируемых в мире. Геномная РНК и РНК-полимераза образуют сердцевину вириона ротавирусов. В его состав также входят восемь капсидных белков VP. Нуклеокапсид имеет два слоя: внутренний — в виде икосаэдра, окружает сердцевину и соединяется с наружным слоем, что придает им вид «колеса». Название «ротавирусы» происходит от латинского rota — «колесо». Вирусные частицы под электронным микроскопом выглядят как маленькие колесики с толстой втулкой, короткими спицами и тонким ободом.

Вирус длительно сохраняет жизнеспособность в фекалиях, относительно устойчив к дезинфицирующим средствам. Популяция ротавирусов чрезвычайно гетерогенна в антигенном отношении. По антигенным свойствам ротавирусы подразделяются на 9 серологических типов, из которых у человека встречаются типы 1–4 и 8–9. Типы 5–7 выделяются от животных. Ротавирусы животных для человека непатогенны. В клиническом материале можно обнаружить ротавирусы с одно- и двухслойным нуклеокапсидом. Инфекционные свойства проявляют вирионы с двухслойной оболочкой.

Удельный вес ротавирусов в этиологической структуре ОКИ колеблется в широких пределах и достигает 75%. Возможны не только лёгкие, но и тяжелые варианты клинического течения, вплоть до летальных исходов.

Заболевание широко распространено во многих странах мира. В США ежегодно наблюдается свыше 1 млн. случаев тяжелых ротавирусных диарей среди детей в возрасте от 1 до 4 лет и у 150 больных заболевание заканчивается летально. У 90% детей более старшего возраста в крови обнаруживаются противоротавирусные антитела, что свидетельствует о широком распространении этой инфекции. У части детей и у взрослых инфекция может протекать инаппарантно. Иммунитет типо­специфичен. В разные годы в одной и той же стране могут преобладать различные серотипы. Так, в Австралии в 1975 году преобладал ротавирус серотипа 3, в 1977 и 1978 годах — серотипа 2, а в 1980 и 1986 годах чаще выявлялся ротавирус серотипа 1.

Заболевают обычно дети до 3 лет. Ротавирусами обусловлено 30–50% всех случаев поноса, требующих госпитализации и регидратационной терапии. Нередко заболевают и взрослые в семьях, где заболел ребенок. Заболевают и пожилые лица с ослабленным иммунитетом. На ротавирусную инфекцию приходится около 25% случаев так называемой диареи путешественников.

Источником инфекции является больной человек от начала болезни до 7—10-го дня или вирусоноситель. Возбудитель выделяется с испражнениями, иногда на протяжении 3 недель. Заражение происходит по фекально-оральному механизму. Фекально-оральный механизм передачи чаще всего реализуется контактно-бытовым и водным путями. Для детей первого года жизни источником инфекции нередко является мать, бессимптомно выделяющая ротавирус, а дети более старшего возраста чаще заражаются от больных манифестной формой. Рост вспышечной заболеваемости ротавирусной инфекцией обычно связан с водным фактором. Воздушно-капельный механизм передачи инфекции не доказан. Пик подъема заболеваемости приходится на зимне-весенний период.

Ротавирусная инфекция и другие вирусные диареи занимают ведущее место среди внутрибольничных инфекций, достигая удельного веса от 31,4 до 57%, в зависимости от возраста (Никовская М.И., 2001). В этой ситуации чаще болеют дети недоношенные, находящиеся на искусственном вскармливании, страдающие анемиями, с различными видами иммунодефицита, как правило, вторичного, обусловленного персистенцией герпетических вирусов. Причем инфекция может иметь быстрое внутрибольничное распространение через медперсонал и родителей.

Попадая в желудочно-кишечный тракт, ротавирус внедряется в зрелые энтероциты, где происходит его репликация. Под воздействием вируса эпителий ворсинок частично разрушается, вследствие чего нарушается синтез дисахаридаз, преимущественно лактазы. При микроскопическом исследовании слизистой оболочки тонкой кишки выявляются участки со сглаженной поверхностью, укороченными ворсинками, отмечается инфильтрация слизистой оболочки одноядерными клетками. При электронной микроскопии можно обнаружить ротавирусные частицы. Через 4–8 недель слизистая оболочка тонкой кишки полностью восстанавливается.

Накапливающиеся нерасщепленные дисахариды попадают в толстую кишку и, повышая осмотическое давление, вызывают диарейный синдром за счет поступления в ее просвет избыточного количества жидкости. Водянистая диарея, особенно вкупе с рвотой, ведет к развитию эксикоза. Кроме того, вирус продуцирует специфический энтеротоксин NSP4, и диарея при ротавирусной инфекции является смешанной — осмотической и секреторной. Патогенетически важны большие потери жидкости и электролитов, что приводит к дегидратации различной степени выраженности. Следует отметить возможность генерализации патологического процесса и способность ротавирусов поражать различные органы и системы, что обусловливает крайне тяжелое течение инфекции с вероятным летальным исходом (Васильев Б.Я. с соавт., 2000). Ротавирусная инфекция часто сочетается с другими вирусными (адено- и коронавирусы) и бактериальными (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, кампилобактер) агентами.

Инкубационный период длится от 15 ч до 7 дней (чаще 1–2 дня). Начало болезни острое или даже бурное с одновременным развитием всех симптомов. Развернутая картина формируется уже через 12–24 ч от начала заболевания.

У большинства госпитализированных детей температура тела достигает субфебрильных значений, но в некоторых случаях может подниматься до 39°С и выше. При легких формах болезни как у взрослых, так и у детей выраженной лихорадки не бывает. Пациенты жалуются на боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту. При осмотре нередко отмечаются гиперемия слизистой ротоглотки, признаки ринита, увеличение шейных лимфатических узлов.

Однако наиболее типичные проявления болезни — симптомы поражения органов пищеварения. Характерен обильный жидкий водянистый стул без примеси слизи и крови. Более тяжелое течение обычно обусловлено наслоением вторичной инфекции. У большой части пациентов отмечается рвота.

У взрослых больных на фоне умеренной интоксикации и субфебрильной температуры появляются боли в эпигастральной области, рвота и понос. Достаточно редко рвота повторяется на 2–3-й день болезни. Нередко выявляются гиперемия и зернистость слизистой оболочки мягкого неба, небных дужек, язычка, а также гиперемия склер. Признаки общей интоксикации, как правило, отсутствуют или выражены слабо.

Детей беспокоят схваткообразные боли в животе, императивные позывы к дефекации.

У всех больных обильный водянистый стул с резким запахом, иногда испражнения мутновато-белесоватые, могут напоминать испражнения больного холерой. Характерно громкое урчание в животе. Примесь слизи и крови в испражнениях всегда свидетельствует о сочетании ротавирусного заболевания с бактериальной инфекцией (шигеллез, эшерихиоз, кампилобактериоз). У этих больных выражены лихорадка и общая интоксикация.

Признаки воспаления верхних дыхательных путей, которые выявляются у части больных, некоторые авторы считают след­ствием наслоения вторичной вирусной инфекции.

При рвоте, сопровождающейся обильным жидким стулом, может развиться обезвоживание. Дегидратация наступает довольно часто, однако в большинстве случаев она умеренная (I и II степени обезвоживания по В.И. Покровскому). Лишь иногда развивается тяжелая дегидратация с декомпенсированным метаболическим ацидозом. В этих случаях возможны острая почечная недостаточность и гемодинамические расстройства.

При пальпации живота отмечаются болезненность в эпигастральной и пупочной областях, выраженное урчание в правой подвздошной области. Печень и селезенка не увеличены. Признаки поражения органов пищеварения сохраняются в течение 2–6 дней. Количество мочи в острый период болезни уменьшено, у отдельных больных наблюдаются альбуминурия, лейкоциты и эритроциты в моче, повышение содержания остаточного азота в сыворотке крови. В общем анализе крови в начале болезни может быть лейкоцитоз, который в периоде разгара сменяется лейкопенией. СОЭ не изменена.

Как правило, ротавирусная инфекция не дает осложнений, если не считать эксикоза, протекающего с относительно нетяжелой интоксикацией. Наслоение вторичной бактериальной инфекции меняет клиническую картину болезни и требует другого терапевтического подхода. Недостаточно изучены особенности течения ротавирусной инфекции у лиц с иммунодефицитами (ВИЧ-инфицированные и др.). Могут наблюдаться некротиче­ский энтероколит и геморрагический гастроэнтерит.

Лабораторная диагностика основана на выявлении вируса в фекалиях. Наиболее доступны методы полимеразной цепной реакции и определение антигена вируса методом ИФА.

Дифференциальную диагностику проводят с гастроинтестинальными формами шигеллезов, эшерихиозов, сальмонеллезов, кишечным иерсиниозом, протозойными заболеваниями (лямблиоз, криптоспороидоз, балантидиаз).

На весь период заболевания желудочно-кишечной инфекцией рекомендуется полупостельный режим, хотя фактически ребенок устанавливает себе режим в зависимости от самочувствия. В случае амбулаторного лечения такой самостоятельно установленный режим не несет видимой опасности.

Диета является существенным компонентом терапии на всех этапах болезни. Объем и состав питания определяются возрастом детей, характером вскармливания, тяжестью болезни и преморбидным фоном. Единого взгляда на назначение водно-чайной паузы в настоящее время нет. По нашему мнению, в амбулаторных условиях следует ограничиться уменьшением объема питания, кормить детей насильно не нужно. В стационаре при тяжелых формах ОКИ с выраженной водянистой диареей необходимо не только ограничение питания (водно-чайная пауза), но и уменьшение водной нагрузки на кишечник с акцентом на парентеральное введение жидкости.

У детей первого года жизни в первый день лечения объем пищи уменьшается не более чем на 50% при увеличении кратности кормления до 6–8 раз в сутки (через 2–2,5–3 ч); следует заметить, что для этих детей весьма желательно лечение в стационаре. Принимая во внимание наличие при вирусных диареях вторичной лактазной недостаточности, следует отдать предпочтение безлактозным и низколактозным смесям, а при грудном вскармливании — использовать ферментный препарат лактазар. Нормальный объем питания должен быть восстановлен в течение 3–4 дней.

Детям старшего возраста назначается диета, механически и химически щадящая, с дополнительным введением кисломолочных смесей. В первые дни ограничивается количество жира, предпочтительны пюре, овощные супы на мясном бульоне. С 3–4-го дня добавляется рубленое мясо нежирных сортов, приготовленное на пару, творог. К концу недели объем и состав пищи должны соответствовать возрастной норме, следует лишь исключить продукты, усиливающие брожение (цельное молоко, черный хлеб и др.), а также сырые овощи и фрукты. Необходимо помнить, что при воспалительном процессе в желудочно-кишечном тракте усиливается проницаемость кишечно-печеночного барьера. Это способствует большему поступлению в кровь аллергенов, содержащихся в пищевых продуктах.

Основой успешного лечения острых кишечных инфекций является компенсация обезвоживания. Своевременная и правильно выполненная оральная регидратация позволяет избежать внутривенного введения жидкости у подавляющего большинства больных ОКИ.

Первоначально проводится оральная регидратация, показанием для которой служит появление у пациента рвоты и/или диареи. При компенсированном (I–II степени) эксикозе, в случае отсутствия выраженной интоксикации и рвоты следует ограничиться только оральной регидратацией. Целесообразно применение официнальных растворов. При их отсутствии можно использовать простейший сахарно-солевой раствор (в 5 стаканах питьевой воды растворяют 1 чайную ложку поваренной соли и 8 чайных ложек (40 г) сахара).

При диарее (даже при отсутствии клинических признаков обезвоживания) необходимо сразу же приступить к оральному введению жидкости (чай, отвар риса, картофеля, изюма, кураги, каротиновая смесь, глюкозо-солевые растворы и т.д.). Нередко выбор делает сам ребенок: при вододефицитном состоянии предпочитает воду, чай, при соледефицитном — растворы солей, соды, каротиновую смесь. Такая избирательность в сочетании с другими симптомами даже может подсказать врачу вид дегидратации. Не следует опасаться чрезмерного введения жидкости, так как на ранней стадии болезни нормальная функция почек обеспечивает адекватное выведение излишнего количества воды и солей.

Проведение оральной регидратации осуществляют в два этапа. Объем жидкости, необходимой ребенку на первом этапе, рассчитывается с применением различных формул и номограмм. На практике чаще пользуются ориентировочными объемами жидкости с учетом массы, возраста и степени обезвоживания ребенка. После первых 4–6 ч необходимо оценить состояние больного.

Если признаков обезвоживания нет, можно переходить к поддерживающей регидратации. При улучшении состояния ребенка, но сохранении некоторых признаков обезвоживания продолжают давать раствор в течение еще 4–6 ч из расчета 50–90 мл на 1 кг массы тела и приступают к поддерживающей терапии по мере ликвидации эксикоза. В случае более продолжительного сохранения симптомов обезвоживания или их нарастания необходимо дополнить лечение внутривенным введением жидкости.

Поддерживающую терапию проводят в зависимости от продолжающихся потерь жидкости и солей с рвотой и испражнениями. В каждый последующий 6-часовой отрезок времени ребенок должен выпить столько жидкости, сколько он потерял за предыдущие 6 ч. При невозможности точного учета жидкости ребенку до 2 лет следует давать по 50–100 мл глюкозо-солевого раствора после каждой дефекации, а детям старше 2 лет — по 100–200 мл или 80–100 мл/кг в сутки. Помимо рекомендованного количества лечебного глюкозо-солевого раствора больные при желании могут получать дополнительный объем воды, чая, отваров шиповника, кураги, риса, картофеля, каротиновую смесь. При проведении оральной регидратации у детей раннего возраста, особенно страдающих гипотрофией, глюкозо-солевые растворы следует чередовать с приемом кипяченой воды или чая в соотношении 2:1.

При легких и среднетяжелых формах кроме регидратационной терапии используются энтеросорбенты и пробиотики в высоких дозировках, а при среднетяжелых и тяжелых клинических вариантах терапия дополняется противовирусными препаратами.

Показателями выздоровления детей являются удовлетворительное общее состояние, нормализация температуры тела, исчезновение клинической симптоматики заболевания.