Содержание
Методическое пособие
2010 год
Н.Н. Боровков, Г.Г. Расторгуев, В.Д. Федотов.
Введение
Современный врач должен не только иметь представление об эффективных иммунотропных средствах, но и осмысленно применять их.
Проблема вторичных иммунодефицитных состояний (ВИДС) с каждым годом становится все более актуальной. Это обусловлено не только экологическими проблемами, но и колоссальными психологическими перегрузками, которые характерны для переходного периода нашего общества. Неслучайно наблюдается рост онкологической патологии, болезней, связанных с оппортунистической инфекцией.
Большой вклад в развитие иммунодиагностики и иммунокоррекции внесли Р.В. Петров, В.Г. Вогралик, М.В. Вогралик, А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук, Р.М. Хаитов, Б.Н. Пинегин и другие отечественные ученые.
Р.В. Петров стоял у истоков отечественной «неинфекционной» иммунологии. Под его руководством были разработаны основные принципы оценки иммунной системы и создан ряд иммуномодуляторов.
В.Г. Вограликом, М.В. Вограликом и соавт. были предложены метод тепловизионной экспресс-диагностики тимусзависимого иммунодефицита и способ его коррекции при помощи иглорефлексотерапии; под их руководством создан аппарат для иммунодиагностики и иммунокоррекции «Хелпер». М.В. Вогралик стал автором первой патогенетической классификации ВИДС, которая сохраняет актуальность и сегодня.
А.Н. Чередееву и Л.В. Ковальчуку принадлежат работы, посвященные развитию патогенетического принципа оценки иммунной системы; а также концепция о роли соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в патогенезе иммунных болезней, графически оформленная в виде «иммунологического компаса»; классификация тимусзависимой иммунологической недостаточности, объединившая первичные и вторичные иммунодефициты, естественные иммунодефициты определенных возрастных периодов и Ir-генные дефекты.
В работах Р.М. Хаитова и Б.Н. Пинегина подробно освещены основные методы иммунодиагностики и сформулированы принципы назначения иммуномодуляторов. Под руководством Р.М. Хаитова разработаны медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы (2002).
Понятие об иммунотропных средствах. Основные группы иммуномодуляторов
Назначение препаратов с иммунотропной активностью называется иммунотерапией, а сами препараты разделяются на три большие группы (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1996):
1) иммуномодуляторы;
2) иммуностимуляторы;
3) иммунодепрессанты.
Естественно, при ВИДС используются препараты двух первых групп. В литературе встречается еще термин «иммунокорректоры», значение которого близко к термину «иммуномодулятор» и это приводит к путанице. Вот как трактует различие между этими понятиями М.П. Костинов (2006):
◊ иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту);
◊ иммунокорректоры — средства (в том числе лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры — это иммуномодуляторы «точечного» действия.
Иммуностимуляторы — средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы).
В научной литературе термин «иммуномодулятор» нередко используют в качестве синонима термина «иммуностимулятор», что вообще стирает границы между отдельными группами иммунотропных препаратов.
Наверное, следует вернуться к наиболее устоявшимся формулировкам. Иммуномодуляторы — это лекарственные препараты, способные повышать пониженные и понижать повышенные показатели иммунного статуса, т.е. нормализовывать функцию нарушенных звеньев иммунной системы без риска «гиперстимуляции». Иммуностимуляторы — это вещества, повышающие активность как угнетенных, так и неповрежденных звеньев иммунной системы. Термин «иммунокорректор» как «иммуномодулятор точечного действия» вряд ли стоит выделять, так как любое точечное воздействие вызывает системные сдвиги иммунитета (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000) и в настоящее время сущностного различия между терминами «иммуномодулятор» и «иммунокорректор» нет.
Иммуномодуляторы микробного происхождения
В начале 50-х годов ХХ века в лечении злокачественных опухолей с целью повышения иммунного ответа на опухоль начали испытывать вакцину БЦЖ. Вакцина оказалась эффективной при раке мочевого пузыря в случае внутрипузырного введения, в целом же при онкопатологии существенных положительных результатов не было получено. Однако было доказано усиление активности факторов как врожденного, так и приобретенного иммунитета. На этой базе началась разработка иммуномодуляторов микробного происхождения. Все их можно подразделить следующим образом.
◊ Препараты первого поколения: пирогенал, продигиозан.
Препараты длительное время широко применялись для стимуляции противомикробного иммунитета и показали высокую эффективность, но в связи с пирогенностью в настоящее время используются редко.
◊ Препараты второго поколения:
лизаты бактерий — бронхомунал, имудон, ИРС-19;
рибосомы бактерий — рибомунил.
Эти препараты выполняют как вакцинирующую, так и иммуностимулирующую функции.
◊ Препараты третьего поколения (полусинтетические) — ликопид.
В результате изучения клеточных компонентов БЦЖ было показано, что наибольший иммуномодулирующий эффект оказывает мурамилдипептид (МДП). Однако он обладал высокой пирогенностью и в клиническую практику не вошел, зато послужил основой для разработки апирогенных препаратов. Так был создан ликопид, состоящий из естественного дисахарида глюкозаминилмурамида (он входит в состав пептидогликана всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий) и синтетического дипептида Л-аланил-Д-изоглутамина.
Иммуномодуляторы микробного происхождения влияют преимущественно на фагоцитарное звено. Они вызывают поглощение и киллинг микроорганизмов посредством активации лизосомальных ферментов фагоцитов и выработки активных форм кислорода. Такие иммуномодуляторы обусловливают также выброс провоспалительных цитокинов, что стимулирует воспалительные реакции и инициирует включение иммунной сиcтемы (продукцию антител, образование цитотоксических лимфоцитов).
Иммуномодуляторы эндогенного происхождения
К этой группе в первую очередь следует отнести препараты пептидного происхождения.
1. Пептиды тимического происхождения.
◊ Первое поколение (естественные): тактивин, тималин, тимоптин.
Все они экстрагированы из тимуса крупного рогатого скота и представляют собой ансамбль активных факторов тимуса, что придает им высокую эффективность, но затрудняет стандартизацию.
◊ Второе поколение (синтетические): тимостимулин, вилозен — синтетические аналоги естественных гормонов тимуса альфа1-тимозина и тимопоэтина; тимоген (Л-глутамил-Л-триптофан), бестим (Д-глутамил-Л-триптофан) — созданы при изучении активных начал пептидных препаратов тимуса.
◊ Третье поколение (синтетические аналоги): тимопентин, имунофан.
Эти препараты олицетворяют более высокий технологический этап: например, имунофан получен путем модификации последовательности аминокислотных остатков естественных гормонов иммунитета и обладает, таким образом, совершенно новыми свойствами: синтезированный гексапептид не только показал в тесте Аз-РОК активность, которая в 1000 раз выше по сравнению с тактивином, но и оказывал эффект коррекции окислительно-антиокислительного статуса.
2. Пептиды костномозгового происхождения.
Миелопид — комплекс пептидов, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В его состав входят 6 миелопептидов (МП) с различным биологическим эффектом: МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, МП-4 влияет на дифференцировку стволовых клеток, способствует их более быстрому созреванию.
Серамил получен на основе МП-3 с антибактериальным эффектом.
Бивален создан на основе МП-2 и обладает противоопухолевым действием.
Среди синтезированных иммуномодулирующих препаратов пептидной структуры следует особо выделить Имунорикс — инновационный иммуномодулятор мультинаправленного действия. Его главными достоинствами являются:
— высокая биодоступность (45%) при приеме внутрь с достижением пика содержания вещества в крови уже через 1,5 ч после приема и отсутствием эффекта кумуляции и самоиндукции;
— активируя микро- и макрофаги, а также естественные киллеры, препарат не только оперативно включает противоинфекционные и противоопухолевые механизмы защиты, но и стимулирует клеточное и гуморальное звенья иммунитета, что приводит к усилению антителообразования и продукции гамма-интерферона;
— препарат воздействует на механизмы как системного, так и местного иммунитета: активируется защита респираторного тракта и мочевыводящих путей. Последнее качество делает препарат уникальным, так как проблема коррекции местного иммунитета при хронических воспалительных процессах в мочевыводящей системе является до сих пор одной из самых труднорешаемых.